Propriétés/Effets

Code ATC
L04AB04
Hukyndra est un médicament biosimilaire.
Mécanisme d'action
L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par technologie de l'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, et doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodalton environ.
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que dans le cadre de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.
L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou gouvernées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2 x 10-10 M).
Pharmacodynamique
Après traitement par adalimumab, en comparaison avec les valeurs initiales, on observe chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive [CRP]), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration d'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'une inflammation chronique.
Une régression rapide des taux de CRP après le traitement par adalimumab a été observée aussi chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de l'hidradénite suppurée.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α, ont été obeservées.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
Adalimumab a été étudié chez plus de 3 000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance d'adalimumab en tant que thérapie de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.
L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant ≥18 ans ou plus, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, pour lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.
L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une poly-arthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant ≥18 ans ou plus et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression, et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu par injection sous-cutanée 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou un placebo chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine au même moment. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.
L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus, pour lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec d'un traitement par antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclus). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines et une injection de placebo la semaine suivante. Enfin, 457 patients ont été inclus sur une période supplémentaire de 5 ans au maximum en ouvert pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à condition qu'il ait été stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement 40 mg d'adalimumab ou placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.
Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été évalués. Dans cette étude, l'efficacité d'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, de symptômes et de la progression de lésions articulaires lors de polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associées au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. La période du traitement a été de 104 semaines.
Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 était le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le premier objectif de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme premier objectif supplémentaire un retard de développement de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés dans le premier objectif.
Taux de réponse selon l'ACR
Le pourcentage de patients traités par adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 a été similaire dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats pour la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées par placebo (en pourcentage des patients)

a Etude 1 au bout de 24 semaines, étude 2 au bout de 26 semaines et étude 3 au bout de 24 et 52 semaines.
b 40 mg d'adalimumab administrés toutes les deux semaines
c MTX = méthotrexate
*p < 0,01, adalimumab contre placebo
NA = sans objet
Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint au bout de 6 mois des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4%.
Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée par comparaison avec le placebo au bout de 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activité de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'index de handicap [HAQ] et concentrations de CRP [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la période supplémentaire en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par adalimumab, un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR70 maintenu pendant 6 mois, a pu être obtenu. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR70 après 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée concomitamment a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces mêmes patients.
La figure 1 illustre la persistance du taux de réponse ACR20 obtenu avec adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.
Figure 1: Taux de réponse ACR20 sur 52 semaines pendant l'étude 3

Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR20 des patients traités par adalimumab plus le traitement standard ont été meilleurs de manière statistiquement significative que ceux des patients prenant un placebo plus le traitement standard (p <0,001).
Dans les quatre études, les patients traités par adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 plus rapidement et plus souvent que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (26,0%) ou recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (7,3%, 13,0% et 8,6%). On a obtenu un tableau similaire au cours des quatre études pour le temps écoulé jusqu'à ce que les premiers taux de réponse ACR50 et ACR70 soient atteints.
Pour quelques patients, ne prenant pas concomitamment du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude en ouvert au long cours pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.
Dans l'étude 5, la thérapie associant adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant pas été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir tableau 5).
Tableau 5: Taux de réponse dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)

* p < 0,05, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR20
* p < 0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR50 et 70
Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p < 0,001) ont atteint ces résultats.
Tableau 6: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce

* p < 0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate
Réponse radiologique
Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par adalimumab étaient en moyenne atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en fonction du changement du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, le score d'érosion et le joint space narrowing score = JSN (score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée au bout de 6 mois et s'était maintenue au bout de 12 mois pour le changement du score global de Sharp modifié ainsi que pour le score d'érosion. Au bout de 52 semaines, les patients traités par adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.
Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu, et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement arrêtée, ce qui se manifeste par une modification du score TSS de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par adalimumab pendant la partie en ouvert de l'étude.
Tableau 7: Modification radiologique au bout de 12 mois pour l'étude 3 avec traitement d'arrière-plan par le méthotrexate

a 40 mg, administrés toutes les deux semaines
b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST
Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie grâce au Total Sharp Score modifié. Les résultats après 52 semaines sont décrits dans le tableau 8. Un changement statistiquement significatif concernant le Total Sharp Score modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.
Tableau 8: Différences moyennes radiologiques dans la semaine 52 dans l'étude 5

* Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney
Le pourcentage de patients sans progression radiologique de la maladie (accroissement par rapport aux valeurs initiales dans le Total Sharp Score modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous adalimumab/méthotrexate en association comparé au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (63,8%, respectivement 37,4%, p < 0,001) et à la semaine 104 (61,2%, respectivement 33,5%, p < 0,001).
Dans le cadre de la période supplémentaire en ouvert de l'étude 3, 77% des patients à l'origine traités par adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, ce qui se reflétait par une modification du SST de 0 ou inférieure.
Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps
Pour l'évaluation de la qualité de vie en rapport avec l'état de santé, critère prescrit de l'étude 3 après 52 semaines, l'index de handicap contenu dans le Health Assessment Questionnaire (HAQ = questionnaire d'évaluation de l'état de santé) a été utilisé au cours des quatre études adéquates et bien contrôlées. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/traitements par adalimumab par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et les valeurs au bout de 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre avant le traitement et à la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p < 0,001). Chez 82% des patients traités par adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de la période supplémentaire en ouvert.
Dans l'étude 5, de l'étude contrôlée dans le cas de polyarthrite rhumatoïde précoce par comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'index de handicap du HAQ et des composants physiques du SF36 dans la semaine 52 était plus importante (p < 0,001) sous l'association adalimumab/méthotrexate que sous le méthotrexate en monothérapie et a été maintenue jusqu'à la semaine 104.
Par ailleurs, la qualité de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée pour les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives plus fortes du score résumé pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores résumés des composantes mentales du questionnaire SF36 au cours des études 2 et 4 ont été statistiquement significativement plus élevés au mois 6 pour adalimumab par comparaison avec le placebo. On a observé une amélioration statistiquement significative plus forte des scores de douleur et de vitalité du questionnaire SF36 au cours des quatre études pour la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, on a eu une diminution significative de la fatigue au mois 6, qui a été maintenue jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans) et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, par groupes parallèles, auprès de 171 enfants (de 4 à 17 ans) atteints d'AJI polyarticulaire. L'analyse a été effectuée pour deux strates de patients: ceux qui recevaient du méthotrexate (MTX) et ceux qui n'en recevaient pas. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou au maximum 10 mg par jour). Dans la phase initiale en ouvert («open-label lead-in», OL LI), d'une durée de 16 semaines, tous les patients ont reçu toutes les deux semaines une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg). La répartition des patients est montrée dans le Tableau 9.
Tableau 9: Répartition des patients par âge et par dose d'adalimumab administrée dans la phase OL-LI

Les patients ayant atteint une réponse ACR-30 pédiatrique à 16 semaines ont été randomisés pour la phase d'étude en double aveugle (double blind, DB), dans laquelle ils ont reçu toutes les 2 semaines une dose d'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg) ou une dose de placebo. Ce traitement a été poursuivi pour une durée maximale de 32 semaines ou jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie. Les critères définissant une nouvelle poussée de la maladie ont englobé une aggravation de ≥30 % par rapport au début de l'étude pour ≥3 sur 6 critères ACR pédiatriques, une activité de la maladie dans ≥2 articulations et pas plus d'un critère sur 6 présentant une amélioration de > 30 %. Au bout de 32 semaines ou en présence d'une nouvelle poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour une participation à la phase d'extension en ouvert («open-label extension», OLE).
Au bout de 16 semaines (à l'issue de la phase OL LI), 94,1 % (80 patients sur 85) du groupe sous adalimumab et MTX et 74,4 % (64 patients sur 86) du groupe sous adalimumab en monothérapie avaient atteint une réponse ACR 30. Les résultats de la période en double aveugle sont présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10: Réponse ACR-30 pédiatrique dans l'étude sur l'AJI

a La réponse ACR-30/50/70 pédiatrique à 48 semaines était significativement supérieure à celle des patients ayant reçu le placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
Parmi les patients ayant atteint une réponse à 16 semaines (n = 144), la réponse ACR-30/50/70/90 pédiatrique s'est maintenue jusqu'à six ans dans la phase OLE chez ceux qui ont reçu adalimumab pendant toute la durée de l'étude. 19 patients au total (11 qui avaient 4 à 12 ans au début de l'étude et 8 qui avaient 13 à 17 ans au début de l'étude) ont été traités 6 ans ou plus longtemps.
Il est apparu que la réponse globale au traitement associant adalimumab et le MTX était supérieure et que peu de patients ayant reçu ce traitement ont développé des anticorps en comparaison avec le groupe sous adalimumab seul. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé d'utiliser adalimumab en association avec le MTX. L'utilisation d'adalimumab en monothérapie n'est recommandée que chez les patients pour lesquels le MTX est inapproprié (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Arthrite psoriasique
L'efficacité d'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints d'arthrite psoriasique modérée à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients ont été traités par méthotrexate au moment de la randomisation. Adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines sur une période de 24 semaines. Après la fin des études, 383 patients ont été inclus à une période supplémentaire en ouvert pendant laquelle adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par adalimumab au moins au début de cette étude supplémentaire. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.
Taux de réponse ACR et PASI
Le Tableau 11 montre qu'adalimumab est significativement plus efficace que le placebo dans tous les paramètres du développement de la maladie (p < 0,001). Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.
Les patients chez lesquels au moins 3% de la surface corporelle étaient atteints de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.
Le taux de réponse était comparable lors du traitement par ou sans méthotrexate.
Les taux de réponse ACR se sont maintenus pendant la période d'étude supplémentaire en ouvert jusqu'à 136 semaines.
Tableau 11: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'arthrite psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)

*p < 0,001 pour toutes les comparaisons d'adalimumab et du placebo
Au cours des études portant sur le rhumatisme psoriasique, les modifications radiologiques ont été évaluées. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude (Baseline) et à la semaine 24 de la période en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient adalimumab. Un score de Sharp global modifié (mTSS) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score de Sharp global modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± écart type) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe adalimumab (à la semaine 48, n = 133); p < 0,001).
84% des patients qui ont été traités par adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiologique entre avant le traitement et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiologique jusqu'à la semaine 144.
L'évaluation de l'index de handicap du HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24 comparativement aux patients traités par placebo.
L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la période d'étude supplémentaire en ouvert, jusqu'à la semaine 136.
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1 500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activité de Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées contre placebo en double-aveugle. L'administration concomitante d'aminosalicylates, de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'un de ces médicaments au moins a été administré à 80% des patients.
L'apparition d'une rémission clinique (définie comme étant CDAI < 150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I; un placebo a été administré au groupe placebo à la semaine 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à infliximab, soit ne le supportait pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo à la semaine 0 et 2.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu ouvertement 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés, et on leur a administré soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré au total 56 semaines. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4) ont été réunis pour faire l'objet d'une analyse. Une réduction des corticostéroïdes était permise après la semaine 8.
Résultats cliniques
En comparaison avec le placebo, un taux proportionnel statistiquement significativement plus élevé des groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, a affiché une rémission clinique à la semaine 4, indépendamment du fait que les patients aient suivi au préalable un traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 12).
Tableau 12: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)

Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de parts pour adalimumab contre placebo.
*p < 0,001
**p < 0,01
58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalué dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable une autre thérapie anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé des groupes recevant une thérapie d'entretien par adalimumab et ayant affiché une réaction clinique dans la semaine 4 a atteint une rémission clinique, par comparaison avec le groupe bénéficiant d'une thérapie d'entretien par placebo. Par ailleurs, toujours par comparaison avec le groupe ayant reçu une thérapie d'entretien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités par une thérapie d'entretien par adalimumab et ayant bénéficié au début du traitement simultanément de corticostéroïdes le pourcentage de patients avec une rémission clinique et en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours aux semaines 26 et 56 était statistiquement significativement plus élevée (voir tableau 13).
Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient statistiquement significativement diminué en phase double aveugle sous adalimumab, par rapport à la phase sous placebo.
Tableau 13: Maintien de la rémission et de la réaction cliniques (en pourcentage de patients)

*p<0,001 pour adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)
*p<0,002 pour adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)
a Parmi ceux ayant reçu initialement des corticostéroïdes
Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 13 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable contre les antagonistes TNF.
Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission dans le courant de l'étude, les patients issus des groupes de thérapie d'entretien par adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de thérapie d'entretien par placebo (voir figure 2).
Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)

Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de thérapie d'entretien par adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de thérapie d'entretien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'une thérapie d'entretien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a conduit à aucune autre réaction significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude CLASSIC I, 117/276 patients et dans les études GAIN et CHARM, 272/777 patients ont été traités par adalimumab au moins 3 ans en études ouvertes de suivi, et 88, respectivement 189 patients restaient toujours en rémission clinique après 3 ans. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez 102, respectivement 233 patients.
Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés avec comme critère principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. En semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p=0,056), en semaine 53, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p<0,001).
Résultats de la perspective des patients/Patient-Reported Outcomes
Le résultat total issu du «questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), questionnaire spécialement conçu pour la maladie, à la semaine 4, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison au placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées dans les semaines 26 et 56.
Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps
La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique à l'aide du Health Assessment Questionnaire (HAQ). Les patients traités par adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ entre les valeurs initiales et la semaine 24.
Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) renforcent ces résultats avec un Physical Component Summary (PCS) Score ainsi que des Pain and Vitality Domain Scores statistiquement significatifs.
Colite ulcéreuse
La sécurité et l'efficacité ont été examinées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec sous-score endoscopique de 2 à 3) dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Les patients pouvaient prendre en même temps une médication permanente sous forme d'aminosalicylates, de glucocorticoïdes et/ou d'immunomodulateurs.
L'induction d'une rémission clinique (définie comme un score Mayo ≤2 sans sous-score > 1) a été examinée chez 390 patients naïfs de tout traitement aux anti-TNF. Ces patients ont été traités les semaines 0 et 2 par placebo, par adalimumab 160 mg et 80 mg ou par adalimumab 80 mg et 40 mg, puis les semaines 4 et 6 par placebo ou par adalimumab 40 mg. Les patients sont ensuite tous passés à un traitement d'entretien par adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines.
La semaine 8, on a pu constater une rémission clinique chez 18% des patients traités avec une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab, par rapport à 9% des patients ayant reçu le placebo (p = 0,031). Aucune supériorité statistiquement significative d'adalimumab n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg (10%, p = 0,833).
L'efficacité au cours de la phase d'induction et de la phase d'entretien (52 semaines au total) a été évaluée chez 248 patients traités par 160 mg / 80 mg / 40 mg toutes les 2 semaines versus 246 patients sous placebo. Une rémission au bout de 8 et de 52 semaines a été constatée chez 16,5% (p = 0,019) et 17,3% (p = 0,004) des patients sous adalimumab versus 9,3% et 8,5% des patients sous placebo. Les taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse sont présentés en aperçu dans le tableau 14:
Tableau 14
Taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse dans l'étude UC II
Pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95%)

a Intervalle de confiance pour la proportion, sur la base d'une approximation de la distribution binomiale par loi normale
La rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 avec sans sous-score > 1;
*p < 0,05 pour adalimumab versus placebo
**p < 0,001 pour adalimumab versus placebo
La guérison de la muqueuse signifie un sous-score endoscopique de 0 ou de 1
Une réponse signifie un score Mayo réduit de ≥3 points et inférieur de ≥30 % au score initial ainsi qu'un sous-score d'hémorragies rectales de 0 ou de 1 ou réduit de ≥1 point versus valeur initiale.
Sur les 125 patients ayant atteint une réponse à 8 semaines, 59 (47 %) étaient encore répondeurs à 52 semaines; 36 (29 %) étaient en rémission, 51 (41 %) présentaient une guérison de la muqueuse et 18 (20 % des 90 patients répondeurs à 8 semaines et initialement sous corticostéroïdes) étaient en rémission sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥90 jours.
Une réduction statistiquement significative des taux d'hospitalisations de toutes causes et des taux d'hospitalisations imputables à la colite ulcéreuse a été observée dans l'analyse incluant les deux études UC.
Le traitement anti-TNF par infliximab avait échoué auparavant chez presque 40% des patients de l'étude UC II. L'efficacité de l'adalimumab était plus faible chez ces patients que chez les patients naïfs de traitements par anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission à 52 semaines a été atteinte dans 10% des cas sous adalimumab versus 3% sous placebo (p = 0,039).
Les patients des études UC I et II ont pu continuer à être traités dans le cadre de l'étude à long terme en ouvert (UC-III). 3 ans après le traitement par adalimumab, 75 % (301/402) étaient encore en rémission clinique d'après le score Mayo partiel.
Une amélioration de la qualité de vie spécifiquement en rapport avec la maladie, évaluée à l'aide du score IBDQ total (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), était atteinte à 52 semaines versus placebo (p = 0,007).
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
L'efficacité de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en injection par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) > 4 (valeurs initiales moyennes de 6.3 aussi bien dans le groupe adalimumab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment au traitement courant. 79 patients (20.1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9.4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle fut suivie d'une période supplémentaire en ouvert allant jusqu'à 28 semaines pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par injection sous-cutanée toutes les deux semaines.
Dans l'étude de plus grande ampleur avec 315 patients, les résultats ont indiqué des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.
Les taux de réponse selon l'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous adalimumab, à comparer aux 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p < 0.001 adalimumab contre placebo). Une réponse relativement comparable a été constatée à la semaine 24.
Comme constaté avec le BASDAI, le traitement avec adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités avec adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs initiales BASDAI a été atteinte à la semaine 12, comparé aux 16% des patients traités par placebo (p < 0.01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.
De plus, la diminution moyenne des taux initiales du protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par adalimumab (-1.3 mg/dl) était plus importante que celle sous placebo (- 0.1 mg/dl), (p<0.001).
Des résultats comparables (non tous statistiquement significatifs) ont été constatés dans une étude plus réduite randomisée en double aveugle contrôlée par placebo chez 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.
Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Generic Health Status Questionnaire Short Form-36 (SF36) et du Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). Des améliorations significatives plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques «physical components» du SF36 chez les patients traités par adalimumab par rapport aux patients du groupe placebo ont été observées à la semaine 12 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
Psoriasis
L'efficacité et la sécurité d'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées en double aveugle contrôlées, menées sur plus de 1 600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, ayant 18 ans ou plus et candidats à un traitement systémique ou une photothérapie.
Au cours de l'étude 1, 1 212 patients, atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index) ≥12, ont été évalués sur trois périodes de traitement. Sur la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au bout de 16 semaines au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale) ont poursuivi leur traitement en ouvert sur la période B supplémentaire. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI 75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont reçu durant 19 semaines supplémentaires 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines. Le score PASI initial moyen était de 18,9 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA (Physician's Global Assessment) initial pour tous les groupes allait de «modéré» (52,6%) à «sévère» (41,3%) et «très sévère» (6,1%).
L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité d'adalimumab versus méthotrexate et placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5 – 20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA initial allait pour tous les groupes de «léger» (0,4%) à «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).
1469 patients provenant des études de phase II et III ont été inclus dans une étude de prolongation ouverte à 3 périodes, comportant une période de poursuite du traitement (104-252 semaines), une période d'interruption du traitement (jusqu'à une récidive ou au maximum de 52 semaines), puis une période de reprise du traitement (16 semaines).
Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.
Résultats cliniques
Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3) une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI 75). Les études 1 – 3 menées sur le psoriasis ont également porté entre autres sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.
Étude 1: en plus du critère d'évaluation primaire ci-dessus, l'étude 1 avait comme second critère d'évaluation primaire la perte d'une réponse appropriée après la semaine 33 et pendant ou avant la semaine 52. La perte d'une réponse appropriée était définie comme une réponse < PASI 50 par rapport à la valeur initiale avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.
Des données contrôlées portant sur un traitement par adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée par placebo, menée auprès des patients ayant obtenu une disparition prolongée des troubles au bout de la semaine 33 par adalimumab, 95,1% des patients poursuivant le traitement par adalimumab sont restés sans récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt de l'administration d'adalimumab à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et étant ensuite recrutés dans l'étude supplémentaire en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 après respectivement 12 et 24 semaines de thérapie active.
Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.
Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, plus de patients traités par adalimumab ont atteint à la semaine 16 une réduction d'au moins 75% par rapport au score PASI initial que les patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI 100 (p.ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «sans ou minime» ont été également améliorés par rapport au placebo.
Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI 75, PASI 100 et PGA «sans ou minime» que les patients sous méthotrexate.
Tableau 15: Étude 1 sur le psoriasis
Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

a p < 0,001, adalimumab contre placebo
Tableau 16: Étude 2 sur psoriasis
Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

a p < 0,001 adalimumab contre placebo
b p < 0,001 adalimumab contre méthotrexate
Étude de prolongation: au total, 233 patients qui avaient obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et reçu dans l'étude 1 sur le psoriasis un traitement prolongé par adalimumab pendant 52 semaines ont poursuivi le traitement par Hukyndra dans l'étude de prolongation ouverte. La réponse PASI 75 ou la réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» ont été respectivement de 74,7% et 59,0% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines). Dans une analyse de Non Responder Imputation (NRI), dans laquelle tous les patients qui avaient interrompu leur participation à l'étude en raison d'effets indésirables ou d'absence d'efficacité ou chez lesquels la dose avait été augmentée ont été considérés comme des Non-Responder, la réponse PASI 75 et la réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» ont été respectivement de 69,6% et 55,7% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de poursuite du traitement en ouvert (au total 160 semaines).
Dans l'étude de prolongation, 347 patients ayant présenté une réponse durable ont participé à une évaluation de l'interruption du traitement et de la reprise du traitement. Pendant la période d'interruption du traitement, les symptômes psoriasiques sont réapparus chez 54,2% (188/347) des patients en moyenne en l'espace d'environ 5 mois (diminution du score PGA à «modéré» ou plus grave). Aucun de ces patients n'a connu de phénomène de rebond pendant la période d'interruption. Au total, 76,5% (218/285) des patients ayant participé à la période ultérieure de reprise du traitement ont présenté une réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» 16 semaines après la reprise du traitement, qu'ils aient eu une récidive pendant l'arrêt (69,1% [123/178] ou non 88,8% [95/107]). Le profil de sécurité observé pendant la période de reprise du traitement a été similaire à celui observé avant l'interruption du traitement.
Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.
Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI 75 et étant re-randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab, ont présenté avant ou à la semaine 52 une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients re-randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p < 0.001).
Chez les patients d'une étude d'extension en ouvert qui avaient subi un échec thérapeutique secondaire – c'est-à-dire qui ne présentaient plus de réponse PASI 50 versus valeur initiale après avoir atteint auparavant une réponse au moins partielle – et chez lesquels la dose de 40 mg toutes les deux semaines a été augmentée à 40 mg par semaine, une réponse PASI 75 a été observée à 12 et à 24 semaines chez 28,3 % (63/223) et 39,5 % (88/223) respectivement.
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualité de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index). Dans l'étude 1, les patients sous adalimumab ont présenté aux semaines 4 et 16 des améliorations pour le score total DLQI, le degré de la maladie, les douleurs et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.
Dans l'étude 2, les patients sous adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.
La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores SF36 Physical Component Summary (PCS) et Mental Component Summary (MCS).
Psoriasis chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité d'adalimumab a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée, auprès de 114 patients pédiatriques à partir d'un âge de 4 ans qui étaient atteints de formes sévères de psoriasis en plaques chronique et chez lesquels un traitement topique et une héliothérapie ou photothérapie s'étaient avérés insuffisants (les formes sévères de psoriasis en plaques chroniques sont définies comme suit: PGA ≥4 ou atteinte de >20 % de la surface corporelle (BSA, body surface area) ou atteinte de >10 % de BSA avec présence de lésions très épaisses ou PASI ≥20 ou PASI ≥10 avec atteinte cliniquement significative du visage, de la zone génitale ou des mains/pieds).
Les patients ont reçu adalimumab 0,8 mg/kg (sans dépasser 40 mg) toutes les deux semaines, 0,4 mg/kg (sans dépasser 20 mg) toutes les deux semaines ou du méthotrexate par voie orale à raison de 0,1 à 0,4 mg/kg (sans dépasser 25 mg) une fois par semaine. Aucune comparaison n'a été faite avec le MTX à haute dose administré par voie sous-cutanée.
La distribution des âges des patients est présentée dans le Tableau 17.
Tableau 17: Distribution des patients par âges (patients assignés par randomisation au traitement par adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines)

17 (45 %) des patients avaient reçu auparavant un traitement systémique (étanercept et/ou agents non biologiques tels qu'acitrétine, ciclosporine, méthotrexate, etc.). Les patients non-répondeurs aux traitements antérieurs par le méthotrexate étaient exclus de cette étude.
Les critères d'évaluation primaires correspondaient à un PASI 75 et à un score PGA «sans»/«minime». À 16 semaines, davantage de patients assignés par randomisation au groupe traité par adalimumab 0,8 mg/kg présentaient des preuves supérieures d'efficacité par rapport aux patients assignés au groupe traité par le MTX.
Tableau 18: Résultats d'efficacité à 16 semaines contre le psoriasis en plaques

On ne dispose pas de données comparatives versus méthotrexate au-delà de 16 semaines.
Chez les patients ayant atteint un PASI 75 et un score PGA «sans» ou «minime», le traitement a été interrompu pour une durée allant jusqu'à 36 semaines. Ces patients ont été observés quant à la survenue d'une récidive (perte de la réponse d'après le PGA). Le traitement des patients a ensuite été repris pour 16 semaines de plus avec 0,8 mg d'adalimumab par kg toutes les deux semaines. Les taux de réponse observés après la reprise du traitement étaient: 78,9 % (15/19) des patients avec une réponse PASI 75 et 52,6 % (10/19) des patients avec un score PGA «sans» ou «minime».
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude, une réponse PASI 75 et un score PGA «sans» ou «minime» se sont maintenus jusqu'à 52 semaines de plus. Il n'y a eu aucun élément nouveau concernant la sécurité.
Hidradénite suppurée
L'efficacité et la sécurité d'adalimumab ont été évaluées dans des études randomisées effectuées en double aveugle avec contrôle versus placebo et dans une étude d'extension en ouvert auprès de 727 patients adultes atteints d'hidradénite suppurée modérée à sévère. Les patients présentaient une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à une antibiothérapie systémique et leur maladie était de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules enflammés.
Deux études randomisées de phase III (HS-I et II) effectuées en double aveugle avec contrôle versus placebo, totalisant 633 patients adultes, comprenaient chacune une phase initiale de 12 semaines de traitement en double aveugle (période A) suivie d'une période de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Dans la période A, les patients ont reçu adalimumab (160 mg la semaine 0, puis 80 mg la semaine 2 et 40 mg par semaine au cours des semaines 4 à 11), ou un placebo. Au bout de 12 semaines, les patients ayant reçu adalimumab pendant la période A ont été à nouveau randomisés pour la période B, durant laquelle ils ont reçu, jusqu'à la semaine 35, adalimumab à 40 mg par semaine, adalimumab à 40 mg toutes les 2 semaines ou un placebo. Les patients ayant reçu un placebo pendant la période A ont été randomisés pour la période B, durant laquelle ils ont reçu adalimumab à 40 mg par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II).
Un traitement concomitant par un antibiotique oral était autorisé dans l'étude HS-II.
Les patients des deux études HS ont pu participer à une étude d'extension en ouvert avec administration hebdomadaire d'adalimumab à 40 mg. Chez toutes les populations recevant de l'adalimumab, l'exposition moyenne était de 762 jours. Dans les 3 études, les patients effectuaient quotidiennement des nettoyages avec une solution topique antiseptique.
Efficacité clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; réduction d'au moins 50% du nombre de tous les abcès et nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ou de fistules drainantes versus valeurs initiales).
À 12 semaines, on a pu constater dans les deux études (HS-I et –II) qu'un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par adalimumab que de patients sous placebo avaient atteint une réponse HiSCR. Dans l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous adalimumab ont présenté une réduction significative des douleurs cutanées liées à l'HS (voir le Tableau 19). De plus, le risque de nouvelle poussée de la maladie au cours du traitement initial de 12 semaines était significativement réduit chez les patients traités par adalimumab.
Tableau 19: Études HS I et II, efficacité à 12 semaines

* P <0,05, ***P <0,001, adalimumab vs placebo
a Sur l'ensemble des patients randomisés.
Chez les patients traités par adalimumab une fois par semaine, le taux de réponse HiSCR total s'est maintenu jusqu'à la semaine 96.
Uvéite
La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle versus placebo (études UV 1 [M10-877] et UV 2 [M10-880]) sur une durée maximale de 80 semaines chez des patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse de localisation intermédiaire/postérieure/panuvéite (ou «uvéite non infectieuse de la partie postérieure de l'œil»). Les patients atteints uniquement d'uvéite antérieure étaient exclus. Les patients ont reçu soit un placebo soit adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine suivante).
Une co-médication par un immunosuppresseur conventionnel (ciclosporine A, méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, tacrolimus) à dose stable était autorisée. Dans les deux études, le critère d'efficacité primaire était «le temps jusqu'à un échec thérapeutique». L'échec thérapeutique était défini en tant que critère composite incluant les éléments suivants: 1) lésions vasculaires chorio-rétiniennes inflammatoires et/ou rétiniennes inflammatoires, 2) grade des cellules de la chambre antérieure, 3) degré d'opacification du corps vitré (vitreous haze) et 4) la meilleure acuité visuelle après correction (BCVA).
L'étude UV 1 a inclus 217 patients souffrant d'uvéite active malgré une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 60 mg par jour). Tous les patients recevaient lors de leur inclusion à l'étude une dose standardisée de prednisone de 60 mg par jour, avec schéma obligatoire de réduction de la dose jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
L'étude UV 2 a inclus 226 patients présentant une uvéite inactive qui exigeait une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 35 mg par jour) au début de l'étude. Le traitement par le médicament à l'étude a été commencé parallèlement à la poursuite de la corticothérapie en cours, après quoi la dose du corticostéroïde a été réduite progressivement jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Réponse clinique
Les résultats des deux études montrent de façon statistiquement significative que le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique était plus long chez les patients traités par adalimumab que chez les patients sous placebo (voir le tableau 20). De même, les deux études ont mis en évidence une efficacité rapide et persistante d'adalimumab versus placebo pour retarder le premier échec thérapeutique (voir la figure 3).
Tableau 20: Temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique dans les études UV 1 et 2

Remarque: Un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2 n'a pas été pris en compte en tant qu'événement. Les arrêts prématurés dus à d'autres raisons qu'un échec thérapeutique ont été censurés lors de leur survenue.
a HR pour l'adalimumab vs placebo à partir de la régression en modèle à risques proportionnels, avec le traitement en tant que facteur.
b Valeur p bilatérale à partir du test du log-rank.
c n.e. = non estimable. Moins de la moitié des patients entrant en ligne de compte ont eu un événement au cours de la durée d'étude de 80 semaines.
Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2

Une analyse de sensibilité du critère primaire, comptabilisant comme échecs thérapeutiques les patients avec arrêt prématuré du traitement et les patients avec une co-administration interdite de corticostéroïdes, a révélé un effet puissant du traitement en faveur d'adalimumab (UV I: HR = 0,66; IC à 95 %: 0,48 à 0,88, p = 0,005; UV II: HR = 0,59;IC à 95 %: 0,42 à 0,81; p = 0,001).
Dans les deux études, tous les éléments du critère primaire ont contribué de façon cumulative à la différence totale entre le groupe sous adalimumab et le groupe sous placebo.
Dans l'étude UV 1, des différences statistiquement significatives ont été constatées en faveur de l'adalimumab pour la variation du nombre de cellules dans la chambre antérieure, le grade d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) (variation moyenne par rapport à la meilleure valeur atteinte avant la semaine 6, analyse LOCF; valeurs p: 0,011; <0,001 et 0,003).
Les résultats de l'étude UV II vont en tendance dans le même sens sans être statistiquement significatifs.
Dans l'étude UV I, l'évolution moyenne concernant le grade des cellules de la chambre antérieure, le degré d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) était caractérisée par des améliorations similaires dans les deux bras de l'étude pendant les 4 à 6 premières semaines de traitement avec réduction progressive de la corticothérapie concomitante. À la suite de cette période, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient plus faibles sous adalimumab que sous placebo. Dans l'étude UV II, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient également plus faibles que sous placebo.
Sur un total de 417 participants inclus à l'étude d'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 participants ont été exclus de l'analyse primaire de l'efficacité, pour laquelle ils avaient été jugés inappropriés (p.ex. développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, opération d'une cataracte ou vitrectomie). Sur les 371 patients restants, 276 patients analysables ont poursuivi le traitement en ouvert par l'adalimumab jusqu'à la semaine 78. D'après les données enregistrées, 222 (80,4 %) des patients recevant en même temps des corticostéroïdes à raison de ≤7,5 mg par jour ont atteint un contrôle de la maladie (aucune lésion inflammatoire active, grade des cellules de la chambre antérieure ≤0,5+, grade d'opacification du corps vitré ≤0,5+), tandis que 184 (66,7 %) des patients ont atteint un contrôle de la maladie sans utilisation de corticostéroïdes. À 78 semaines, BCVA était améliorée ou inchangée chez 88,4 % des yeux (réduction de <5 lettres). Parmi les patients ayant quitté l'étude avant la semaine 78, cette décision était due à des effets indésirables chez 11 % et à une réponse insuffisante à l'adalimumab chez 5 %.
Qualité de vie
Dans l'étude UV 1, le traitement par Adalimumab a permis de préserver la fonction dépendante de la capacité visuelle et la qualité de vie en fonction de la santé (évaluée à l'aide du NEI VFQ-25).