Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine a été évaluée à court terme à la suite d'une administration IV chez des volontaires sains et à long terme en perfusion chez une population en unité de soins intensifs.
La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire pour les doses allant de 0,2 à 1,4
microgrammes/kg/heure et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.
Absorption
Aucune information.
Distribution
La dexmédétomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t1/2α) à environ 6 minutes.
L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (VSS) moyen est d'environ 1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres).
La dexmédétomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0,85 à 85 ng/ml. La dexmédétomidine se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à l'alpha-1glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmédétomidine dans le plasma à l'albumine sérique.
Métabolisme
La dexmédétomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques : Nglucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux Nglucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-méthyl 3-hydroxyméthyl dexmédétomidine Oglucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmédétomidine. Le cytochrome P450 catalyse la formation de deux autres métabolites circulants, 3-hydroxyméthyl dexmédétomidine produit par l'hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmédétomidine et H-3 produit par l'oxydation au niveau du noyau imidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.
Élimination
Suivant l'administration IV de dexmédétomidine marquée par un agent radioactif, environ 95 % de la
radioactivité était retrouvée dans les urines et 4 % dans les fèces après 9 jours. Les métabolites urinaires les plus fréquents sont deux isomères Nglucuronides, qui représentent à eux deux 34 % de la dose, et N-méthyle Oglucuronide, qui représentent 14,5 % de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmédétomidine sont l'acide carboxylique, la 3-hydroxyméthyl dexmédétomidine et l'Oglucuronide représentant chacun environ 1,1 à 7,7 % de la dose. Moins de 1 % de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28 % des métabolites urinaires sont des métabolites polaires non identifiés.
L'estimation de la demi-vie d'élimination terminale (t1/2) moyenne est d'environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à 51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de VSS et Cl est de 69 kg.
La demi-vie, d'une moyenne de 3,74 heures chez les patients traités en soins intensifs, était un peu plus longue que chez les sujets sains. La clairance était similaire, à savoir 41,4 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence pharmacocinétique majeure n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge.
Troubles de la fonction hépatique
La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmédétomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmédétomidine non liée dans le plasma allait de 8,5 % chez les sujets sains à 17,9 % chez les sujets insuffisants hépatiques sévères. Les sujets présentant des niveaux d'atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmédétomidine et une prolongation de la t½ d'élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne de la dexmédétomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59 %, 51 % et 32 % respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t1/2 moyenne des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9, 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmédétomidine soit dosée en fonction de l'effet, il peut être nécessaire d'envisager une diminution de la dose initiale ou d'entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l'atteinte et de la réponse.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la dexmédétomidine chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) n'est pas altérée comparée aux sujets sains.
Enfants et adolescents
Dexmedetomidine Baxter 100 µg/ml ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).