Composition

Principes actifs
Sitagliptinum ut sitagliptini hydrochloridum monohydricum.
Excipients
Cellulosum microcristallinum (E 460), Calcii hydrogenphosphas (E 341), Carmellosum natricum conexum (E 468), Magnesii stearas (E 470b), Natrii stearylis fumaras.
L'enrobage des comprimés pelliculés de 25 mg contient: Titanii dioxidum (E 171), Triacetium (E 1518), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum 1.2 mg, Hypromellosum (E 464) pro compresso obducto.
L'enrobage des comprimés pelliculés de 50 mg et 100 mg de contenant: Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Macrogola (E 1521), Talcum (E 553b), Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172.
1 comprimé pelliculé de 25 mg contient 0.61 mg de sodium.
1 comprimé pelliculé de 50 mg contient 1.23 mg de sodium.
1 comprimé pelliculé de 100 mg contient 2.45 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Diabète de type 2
Dans les situations où un régime alimentaire et une augmentation de l'activité physique ne permettent pas de diminuer suffisamment la glycémie:
·en monothérapie
·en association avec la metformine ou une sulfonylurée chez les patients chez lesquels la metformine ou un autre antidiabétique oral ne permet pas d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie
·en association avec la metformine et une sulfonylurée lorsqu'un traitement associant ces deux médicaments ne suffit pas pour obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
Lorsqu'un régime alimentaire, une augmentation de l'activité physique et l'insuline ne permettent pas à eux seuls de diminuer suffisamment la glycémie: en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine).

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Sitagliptin Zentiva se monte à 100 mg une fois par jour en monothérapie ou en association avec la metformine, avec une sulfonylurée, avec les deux à la fois ou avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine). Sitagliptin Zentiva peut être pris au cours des repas ou en dehors de ceux-ci.
Si Sitagliptin Zentiva est pris en association avec une sulfonylurée ou une insulinothérapie, il est recommandé d'utiliser la sulfonylurée ou l'insuline à une dose réduite afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée ou l'insuline (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCUTIONS», En association avec des médicaments susceptibles de provoquer une hypoglycémie).
Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'utilisation de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale
Étant donné que la dose doit être adaptée à la fonction rénale, celle-ci doit être évaluée avant le début du traitement par Sitagliptin Zentiva et à intervalles réguliers au cours du traitement.
Aucune adaptation de la dose de Sitagliptin Zentiva n'est nécessaire chez les patients atteints d'un trouble léger de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de ≥60 ml/min/1,73 m2 à <90 ml/min/1,73 m2) ou d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 à <60 ml/min/1,73 m2).
Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2), la dose de Sitagliptin Zentiva se monte à 50 mg une fois par jour.
Chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe de ≥15 ml/min/1,73 m2 à <30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease [ESRD]: DFGe de <15 ml/min/1,73 m2), y compris ceux qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la dose de Sitagliptin Zentiva se monte à 25 mg une fois par jour. Sitagliptin Zentiva peut être pris indépendamment du moment de la dialyse.
Emploi chez les patients âgés
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
Emploi chez les enfants et les adolescents
Januvia n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données actuellement disponibles figurent aux rubriques «EFFETS INDÉSIRABLES», «PROPRIÉTÉS/EFFETS» et «PHARMACOCINÉTIQUE».

Contre-indications

Sitagliptin Zentiva est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients du médicament (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCUTIONS», Réactions d'hypersensibilité, et «EFFETS INDÉSIRABLES», Expériences post-commercialisation).

Mises en garde et précautions

Généralités
Sitagliptin Zentiva ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «EFFETS INDÉSIRABLES»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptin Zentiva et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
Trouble de la fonction rénale
La sitagliptine est éliminé par voie rénale. Pour pouvoir atteindre des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez des patients dont la fonction rénale est normale, une réduction correspondante de la dose est recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, y compris chez les patients atteints d'ESRD qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir «POSOLOGIE/MODE D’EMPLOI», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, et «PHARMACOCINÉTIQUE», Trouble de la fonction rénale).
Myopathie/Rhabdomyolyse
En rapport avec l'utilisation de sitagliptine des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des douleurs, une faiblesse ou une sensibilité musculaires, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une insuffiance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
La prescription de sitagliptine à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Insuffisance rénale
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
·Dépendance à l'alcool
·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.
En association avec des médicaments susceptibles de provoquer une hypoglycémie
Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seul ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ [thiazolidinediones]), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou des insulines peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin Zentiva.
Réactions d'hypersensibilité
Il existe des rapports post-commercialisation signalant des réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par sitagliptine. Ces réactions englobent: anaphylaxie, angio-œdème et troubles cutanés exfoliatifs, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par sitagliptine, parfois même après la première dose déjà. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il est globalement impossible de fournir des informations fiables sur leur incidence. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement par Sitagliptin Zentiva doit être arrêté (voir «CONTRE-INDICATIONS» et «EFFETS INDÉSIRABLES», Expériences post-commercialisation).
Pemphigoïde bulleuse
Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont généralement récupéré sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de bulles ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin Zentiva. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin Zentiva devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
Trouble de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine ont augmenté respectivement de près de 21% et 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de Sitagliptin Zentiva chez les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
Il n'existe aucune expérience clinique avec des patients atteints de trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). La sitagliptine est éliminée principalement par voie rénale. C'est pourquoi on ne s'attend à aucune influence significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine lors d'un trouble sévère de la fonction hépatique. La prudence est tout de même de mise chez ces patients.
Emploi chez les patients âgés
Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «POSOLOGIE/MODE D’EMPLOI», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
Autres
Au cours d'études cliniques contrôlées chez des volontaires sains, des doses uniques pouvant aller jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées. Sous la dose de 800 mg de sitagliptine, des allongements minimaux de l'intervalle QT ont été observés au cours d'une étude. Toutefois, ces allongements n'ont pas été considérés comme étant cliniquement significatifs. On ne dispose d'aucune donnée concernant les doses supérieures à 800 mg chez l'être humain. Aucune étude spécifique n'a été effectuée chez les patients ayant un allongement de l'intervalle QT (par exemple les patients avec le syndrome du QT long) ou chez les patients ayant reçu la sitagliptine en association avec des substances allongeant l'intervalle QT.
Sitagliptin Zentiva 25 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la sitagliptine
Des analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez des patients souffrant de diabète de type 2. Elles n'ont révélé aucun indice d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine par d'autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de diabète de type 2, tels qu'hypocholestérolémiants (p.ex. statines, fibrates, ézétimibe), antiagrégants plaquettaires (p.ex. clopidogrel), antihypertenseurs (p.ex. IECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques, hydrochlorothiazide), analgésiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. naproxène, diclofénac, célécoxib), antidépresseurs (p.ex. bupropion, fluoxétine, sertraline), antihistaminiques (p.ex. cétirizine), inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. oméprazole, lansoprazole) et médicaments contre la dysfonction érectile (p.ex. sildénafil).
Chez des patients souffrant de diabète de type 2, l'administration répétée de metformine deux fois par jour en association avec la sitagliptine n'a pas provoqué de modification significative de la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Influence de la sitagliptine sur la pharmacocinétique d'autres substances
Des études d'interaction pharmacologique avec la sitagliptine n'ont montré aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glyburide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Ces données laissent supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Des données obtenues in vitro laissent également supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'induit pas le CYP3A4.
Digoxine
L'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine a provoqué une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11%) ainsi que de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax, 18%) de la digoxine. Ces élévations ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients prenant de la digoxine devraient être surveillés en conséquence. Aucune adaptation de la dose de digoxine ou de Sitagliptin Zentiva n'est recommandée.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P
L'administration simultanée d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose orale unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, a provoqué une augmentation de l'AUC de la sitagliptine de près de 29% ainsi qu'une hausse de la Cmax de la sitagliptine de 68%. Les modifications observées au niveau de la pharmacocinétique de la sitagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Une adaptation de la dose de Sitagliptin Zentiva lors de l'administration simultanée de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine P (p.ex. le kétoconazole) n'est pas recommandée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La sitagliptine ne s'est avérée tératogène durant l'organogenèse ni chez des rats ayant reçu des doses orales pouvant aller jusqu'à 250 mg/kg, ni chez des lapins ayant reçu des doses pouvant aller jusqu'à 125 mg/kg (jusqu'à respectivement 32 fois ou 22 fois l'exposition chez l'être humain, conformément à la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez les adultes, voir également sous «DONNÉES PRÉCLINIQUES»).
Aucune étude adéquate et strictement contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte. C'est pourquoi la sécurité de sitagliptine chez la femme enceinte n'est pas connue. La prise de Sitagliptin Zentiva, ainsi que celle d'autres antidiabétiques oraux, n'est pas recommandée durant la grossesse.
Allaitement
La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la sitagliptine passe également dans le lait maternel humain. C'est pourquoi Sitagliptin Zentiva ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets de sitagliptine sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. On ne s'attend toutefois pas à ce que Sitagliptin Zentiva influence l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Au cours d'études cliniques contrôlées, la sitagliptine était généralement bien toléré, pris aussi bien sous forme de monothérapie que sous forme de traitement combiné. La fréquence des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables cliniques était similaire à celle observée sous placebo.
Au cours des études cliniques, la sécurité de sitagliptine a été évaluée chez plus de 3200 patients, dont certains ont été traités durant des périodes pouvant aller jusqu'à deux ans.
Au cours de quatre études contrôlées par placebo, dont trois études sur 24 semaines et une étude sur 18 semaines, 1082 patients ont été traités quotidiennement avec sitagliptine 100 mg et 778 patients ont reçu un placebo. Chez les patients ayant reçu sitagliptine 100 mg, aucune réaction indésirable associée au médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.
Dans une analyse des données groupées des études susnommées, l'incidence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de leur cause qu'en a faite le médecin investigateur) chez les patients traités par sitagliptine était similaire à celle observée lors de la prise du placebo (la sitagliptine 100 mg 1,2%, placebo 0,9%).
Cette analyse a inclus tous les effets secondaires qualifiés d'hypoglycémie, confirmés ou non par un contrôle de la glycémie.
Incidence de troubles gastro-intestinaux chez les patients sous sitagliptine et les patients sous placebo: douleurs abdominales (la sitagliptine 2,3%; placebo 2,1%), nausées (1,4%; 0,6%), vomissements (0,8%; 0,9%) et diarrhée (3,0%; 2,3%).
Au cours d'une étude clinique, le profil de sécurité chez 588 patients traités jusqu'à un an par sitagliptine 100 mg en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine a généralement été similaire à celui observé dans le cadre des études contrôlées par placebo citées plus haut.
Dans toutes les études, tous les effets secondaires considérés comme des épisodes d'hypoglycémie – avec ou sans confirmation par un contrôle de la glycémie – ont été pris en compte.
Traitement adjuvant combiné à une sulfonylurée: dans une étude de 24 semaines contrôlée par placebo avec sitagliptine 100 mg en association avec le glimépiride ou en association avec le glimépiride et la metformine (la sitagliptine, n = 222; placebo, n = 219), l'hypoglycémie a été le seul effet indésirable médicamenteux constaté chez ≥1% des patients sous sitagliptine et survenu plus fréquemment sous sitagliptine que sous placebo (la sitagliptine 9,5%; placebo 0,9%).
Association avec la metformine: dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo avec la sitagliptine 100 mg en association avec la metformine dosée à 1000 mg ou à 2000 mg par jour chez des patients présentant des résultats insuffisants lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique, les effets indésirables suivants associés aux médicaments ont été constatés (les effets indésirables pris en compte sont ceux qui ont été rapportés chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (n = 372) et ont été plus fréquents dans ce groupe que chez les patients traités à la metformine seule (n = 364)): diarrhée (sitagliptine plus metformine 3,5%; metformine 3,3%), dyspepsie (1,3%; 1,1%), flatulence (1,3%; 0,5%), vomissements (1,1%; 0,3%) et céphalées (1,3%; 1,1%). L'incidence des hypoglycémies a été de 1,1% sous l'association sitagliptine plus metformine et de 0,5% sous metformine seule.
Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie: dans une étude de 24 semaines avec contrôlée par placebo, examinant sitagliptine 100 mg en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les effets indésirables suivants ont été observés dans le groupe traité par sitagliptine chez ≥1% des patients (n = 322) et plus souvent que sous placebo (n = 319): hypoglycémie (la sitagliptine 15,5%; placebo 7,8%), influenza (4,0%; 3,8%) et céphalée (2,8%; 0,9%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine), ont reçu sitagliptine en traitement adjuvant, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (n = 329) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo (n = 329), étaient: constipation (la sitagliptine, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrhée (5,2%; 3,3%), vomissement (2,7%; 1,5%), œdème périphérique (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cystite (1,2%; 0,0%), pharyngite (1,5%; 1,2%), infection des voies aériennes supérieures (4,6%; 1,8%), douleurs musculosquelettiques (1,2%; 0,9%), vertiges (1,5%; 1,2%), toux (2,7%; 1,8%) et hypertension (1,8%; 1,5%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine).
Population pédiatrique: les études cliniques menées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 et âgés de 10 à 17 ans ont montré que le profil d'effets indésirables était semblable à celui observé chez les adultes.
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: l'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables graves était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
Pancréatite: dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir également Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS», Pancréatite).
Expériences post-commercialisation
Depuis la commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés avec sitagliptine en monothérapie ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable):
réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, rash cutané, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «CONTRE-INDICATIONS» et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
Investigations
L'incidence des effets indésirables concernant des valeurs de laboratoire a été comparable entre les patients sous sitagliptine 100 mg et les patients sous placebo.
Dans les études cliniques, une faible augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules/μl par rapport au placebo; taux initial moyen de leucocytes environ 6600 cellules/µl) a été observée. Cette augmentation est due à une hausse des neutrophiles. Cette observation a été réalisée dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces modifications au niveau des paramètres de laboratoire n'ont pas été considérées comme étant cliniquement significatives.
Durant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris de l'intervalle QT) n'a été observée (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS», Autres).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cadre d'études cliniques contrôlées auprès de volontaires sains, des doses individuelles allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées.
À la dose de 800 mg de sitagliptine, une étude a constaté des allongements minimes de l'intervalle QT qui n'ont cependant pas été considérés comme cliniquement significatifs.
Dans le cadre d'études cliniques il n'existe pas de données sur les doses supérieures à 800 mg.
Dans des études de phase I avec administrations multiples de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant ≤10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes couvrant jusqu'à 28 jours, aucun effet indésirable dépendant de la dose n'a été observé cliniquement.
Dans le cas d'un surdosage, il convient de prendre les mesures de soutien habituelles, par exemple l'élimination des substances non absorbées dans le tractus gastro-intestinal, la surveillance clinique (y compris par ECG) et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement de soutien.
La sitagliptine n'est que modérément dialysable. Au cours d'études cliniques, près de 13,5% de la dose ont été éliminés durant une hémodialyse de trois à quatre heures. Une hémodialyse plus longue peut être envisagée si elle est cliniquement utile. On ignore si la sitagliptine peut être dialysée par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
A10BH01
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide), sont libérées pendant toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 avec le GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'incorporation tissulaire du glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon associées à des concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose: lorsque la glycémie est basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Aussi bien le GLP-1 que le GIP renforcent la sécrétion d'insuline en présence d'une glycémie supérieure à la normale. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'une hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est contrôlée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue du mécanisme d'action des sulfonylurées, lequel provoque une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse et est donc associé à un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et chez les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, elle n'inhibe pas les enzymes très apparentées DPP-8 et DPP-9.
Efficacité clinique
Études cliniques
Les sept études cliniques de phase III, randomisées, contrôlées par placebo, menées en double-aveugle, ont inclus 4700 patients adultes atteints de diabète de type 2. Elles ont été réalisées afin d'examiner l'effet de la sitagliptine sur le contrôle de la glycémie. Les comorbidités telles que dyslipidémie et hypertension étaient fréquentes chez les patients étudiés, dont plus de 50% présentaient un excès pondéral (BMI ≥30 kg/m2). Les participants à ces études – Caucasiens, Latino-Américains, Afro-Américains, Asiatiques, et personnes appartenant à d'autres races et groupes ethniques – étaient âgés de 55 ans en moyenne.
Chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, le traitement par sitagliptine a permis des améliorations cliniquement significatives, par rapport au placebo, des taux d'hémoglobine A1c (HbA1c), de glucose plasmatique à jeun (Fasting Plasma Glucose, FPG) et de glucose deux heures après les repas (Post-Prandial Glucose, PPG). La sitagliptine en monothérapie et en association a amélioré le contrôle de la glycémie dans des études cliniques allant jusqu'à 2 ans.
Études cliniques sur la monothérapie
Au total, 1262 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un mauvais équilibre glycémique (HbA1c de 7% à 10%) sous régime et exercice physique ont participé à deux études en double-aveugle, contrôlées par placebo, de 18 et de 24 semaines, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par sitagliptine.
Le traitement par 100 mg de sitagliptine par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1c, de FPG, et de PPG à 2 heures (tableaux 1 et 2) par rapport au placebo. Les améliorations du taux d'HbA1c ont été indépendantes du sexe, de l'âge, de la race, du traitement hypoglycémiant antérieur, de la valeur initiale du BMI ou du HOMA-IR (indice standard d'insulinorésistance). Les patients dont le diagnostic du diabète était plus récent (<3 ans) ou les patients présentant une valeur initiale plus élevée d'HbA1c ont présenté une réduction plus importante du taux d'HbA1c. Dans les deux études, sitagliptine a permis, par rapport au placebo, une réduction significative du FPG à 3 semaines (moment de la première mesure du FPG). L'effet de sitagliptine sur les paramètres lipidiques était similaire à celui du placebo. La fréquence des hypoglycémies observée chez les patients traités par sitagliptine était comparable à celle relevée chez les patients sous placebo.
Tableau 1:
Valeurs d'HbA1c issues d'études contrôlées* par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†, y compris stratification sur la base des valeurs initiales d'HbA1c

* 456 des 1262 patients randomisés de ces études ont reçu 200 mg de sitagliptine une fois par jour. Cette dose n'a pas été plus efficace que celle de 100 mg.
† «All-PatientsTreated»-Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p <0,001 par rapport au placebo.
Tableau 2:
Autres paramètres glycémiques et poids corporel issus d'études contrôlées par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†

* 456 des 1262 patients randomisés de ces études ont reçu 200 mg de sitagliptine une fois par jour. Cette dose n'a pas été plus efficace que celle de 100 mg.
† «All-Patients-Treated»-Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p <0,001 par rapport au placebo.
** Pas de données disponibles
¶ «All Patients as Treated» (APaT) Population à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
# Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo.
†† p <0,01 par rapport au placebo.
Autres études sur la monothérapie
Une étude multinationale, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, a également été réalisée afin de déterminer la sécurité et l'innocuité de sitagliptine chez 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont reçu 50 mg de sitagliptine par jour, tandis que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) traitée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ont reçu 25 mg de sitagliptine par jour. Dans le cadre de cette étude, la sécurité et l'innocuité de sitagliptine se sont avérées comparables à celles du placebo. En outre, les réductions par rapport au placebo au niveau de l'HbA1C et du FPG obtenues grâce à sitagliptine étaient comparables aux valeurs observées lors d'autres études sur la monothérapie (voir sous «PHARMACOCINÉTIQUE», Trouble de la fonction rénale).
Association avec la metformine
Au total, 1091 patients souffrant de diabète de type 2 et n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de la glycémie lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique ont été inclus dans une étude factorielle randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, pour une évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement initial par la sitagliptine en association avec la metformine.
Par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule, l'association de sitagliptine et de metformine a permis des améliorations significatives (p<0,001; tableau 3) des taux d'HbA1c, de FPG et de PPG à 2 heures chez les patients dont glycémie était mal contrôlée lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique. Après 3 semaines (moment de la première détermination après l'instauration du traitement), il a été observé une amélioration du FPG, avec une réduction presque maximale du FPG qui s'est maintenue sur toute la durée de l'étude de 24 semaines. L'association de sitagliptine et de metformine a également permis, en comparaison avec chacune des substances utilisées seules, une amélioration plus importante du rapport pro-insuline/insuline et de l'indice HOMAβ de la fonction des cellules bêta. Les effets sur les lipides sont restés neutres d'une manière générale. Les réductions moyennes des taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo ont été plus fortes chez les patients dont les valeurs initiales d'HbA1C étaient plus élevées. L'amélioration des taux d'HbA1C a été cohérente à travers tous les sous-groupes définis en fonction des catégories de sexe, d'âge, de race ou de BMI initial. Les réductions moyennes du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales ont été les suivantes dans le sous-groupe des patients n'ayant pas reçu de traitement hypoglycémiant antérieur: La sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88), -1,06%; metformine 500 mg 2x/j (n = 90), -1,09%; metformine 1000 mg 2x/j (n = 87), -1,24%; sitagliptine 50 mg 2x/j avec metformine 500 mg 2x/j (n = 100), -1,59%; sitagliptine 50 mg 2x/j avec metformine 1000 mg 2x/j (n = 86), -1,94%; placebo (n = 83), -0,17%.
Tableau 3
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final après administration de sitagliptine, de metformine ou d'une association des deux médicaments (étude de 24 semaines) chez des patients n'ayant pas atteint un contrôle suffisant par un régime alimentaire et de l'exercice physique†

† «All-Patients-Treated» Population (analyse ITT).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p <0,001 versus placebo.
** «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
¶ p = 0,005 versus placebo.
# Statistiquement non significatif (p ≥0,05) versus placebo.
En outre, cette étude a inclus 117 patients présentant une hyperglycémie plus prononcée (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l) qui avaient reçu un traitement ouvert de 50 mg de sitagliptine et 1000 mg de metformine deux fois par jour. Ce groupe de patients avait les valeurs initiales suivantes: HbA1c 11,15% en moyenne, FPG 17,47 mmol/l et PPG à 2 h 24,50 mmol/l. Au bout de 24 semaines, on a enregistré les réductions suivantes: HbA1c -2,94%, FPG -7,04 mmol/l et PPG à 2 h –11,55 mmol/l par rapport aux valeurs initiales. Dans cette cohorte sous traitement ouvert, on a également constaté à 24 semaines une légère augmentation de 1,3 kg du poids corporel.
Ajout à un traitement en cours par la metformine
Une étude randomisée de 24 semaines a été effectuée en double aveugle, avec contrôle par placebo, pour évaluer l'efficacité de sitagliptine administré en plus d'un traitement déjà en cours par la metformine, chez un total de 701 patients atteints de diabète de type 2. Tous les patients ont commencé par la metformine en monothérapie, avec augmentation de la dose à 1500 mg par jour au moins.
En association avec la metformine, sitagliptine a permis des améliorations significatives en termes de HbA1C, de FPG et de PPG à 2 heures par rapport au placebo avec metformine (tableau 4). L'amélioration au niveau de HbA1C était indépendante du taux initial de HbA1C, du traitement antidiabétique antérieur, du sexe, de l'âge, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète et de l'indice standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de sécrétion d'insuline (HOMAβ). En comparaison avec les patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère réduction des taux de cholestérol total, de cholestérol non-HDL et de triglycérides.
Tableau 4:
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à la metformine†

† «All-Patients-Treated» Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p <0,001 par rapport au placebo + metformine.
** «All-Patientsas-Treated» (APaT) Population, à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
¶ Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo + metformine.
Étude sur le traitement associé à la metformine, avec contrôle par rapport au glipizide
L'effet à long terme a été examiné au cours d'une étude de 52 semaines, randomisée, menée en double-aveugle, avec contrôle par le glipizide, chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients présentant une diminution insuffisante de la glycémie sous la metformine (≥1500 mg/jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (N = 588), soit le glipizide (N = 584) durant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu 5 mg/jour à titre de dose initiale et leur dose a ensuite été augmentée individuellement en l'espace de 18 semaines jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour pour obtenir un contrôle optimal de leur glycémie. Ensuite, une dose constante de glipizide a été administrée. La dose moyenne de glipizide était de 10,3 mg.
Les deux traitements ont permis une amélioration statistiquement significative du contrôle de la glycémie par rapport à la valeur initiale. Après 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0,67% pour sitagliptine 100 mg/jour et de 0,67% pour le glipizide, ce qui a confirmé la non-infériorité de sitagliptine par rapport au glipizide. La réduction du glucose plasmatique à jeun (FPG) était de 0,56 mmol/l pour sitagliptine et de 0,41 mmol/l pour le glipizide. Dans une analyse post-hoc, les patients présentant une valeur initiale plus élevée du taux d'HbA1c (≥9%) ont manifesté, dans les deux groupes, une réduction plus importante par rapport à la valeur initiale du taux d'HbA1c (la sitagliptine –1,68%, glipizide –1,76%). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) a été significativement plus faible que dans le groupe sous glipizide (32%). Chez les patients traités par sitagliptine, le poids corporel a diminué de manière significative, alors que les patients sous glipizide ont présenté une augmentation significative du poids corporel (-1,5 kg par rapport à +1,1 kg).
Traitement adjuvant combiné à la pioglitazone
En association avec la pioglitazone, sitagliptine a permis, par rapport à l'association d'un placebo et de pioglitazone, des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG (tableau 5). Les améliorations du taux d'HbA1c en comparaison avec le placebo n'ont pas été influencées par le taux initial d'HbA1c, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de sécrétion d'insuline (HOMAβ). Par rapport aux patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère chute des triglycérides. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée sur le traitement adjuvant associé à la pioglitazone sur plus de 24 semaines.
Tableau 5
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à la pioglitazone†

† «All-Patients-Treated» Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p<0,001 par rapport au placebo + pioglitazone.
** «All-Patientsas-Treated» (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
¶ Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo + pioglitazone.
Traitement adjuvant combiné au glimépiride ou au glimépiride plus metformine
Au total 441 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans le cadre de laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en association avec le glimépiride (≥4 mg par jour) ou en association avec le glimépiride et la metformine (≥1500 mg par jour). Les patients ont été assignés de façon randomisée à l'administration supplémentaire de sitagliptine 100 mg ou d'un placebo un fois par jour.
En association avec le glimépiride ou avec le glimépiride et la metformine, sitagliptine a induit des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG par rapport au placebo (tableau 6). Pour l'ensemble de la population de l'étude, on a observé par rapport au placebo une réduction de 0,74% du taux d'HbA1c et une réduction de 1,12 mmol/l du taux de FPG par rapport aux valeurs initiales. Les améliorations des taux d'HbA1c par rapport aux résultats observés sous placebo ont été cohérentes à travers tous les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMAβ).
Les patients sous sitagliptine ont présenté un léger gain pndéral en comparaison avec les patients sous placebo.
Tableau 6:
Paramètres glycémiques* et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné au glimépiride ou au glimépiride plus metformine†

* Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glucose à jeun
† «All-Patients-Treated»-Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état de traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p <0,001 versus placebo.
** «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
¶ p = 0,003 versus placebo.
# p = 0,016 versus placebo.
†† p = 0,007 versus placebo.
Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie (avec ou sans metformine)
Au total 641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en tant que traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine). Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement adjuvant de sitagliptine 100 mg par jour ou un placebo. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun (FPG) et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
En tant que traitement adjuvant d'une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), sitagliptine a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la FPG et de la PPG au bout de 2 heures (tableau 7). L'amélioration du taux de HbA1c versus placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMAβ). Les patients sous sitagliptine n'ont pas présenté de changements significatifs du poids corporel en comparaison avec les patients sous placebo.
Tableau 7:
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine)†

† «All-Patients-Treated» Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement par la metformine lors de la visite 1 (oui/non), de l'insulinothérapie lors de la visite 1 (insuline prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) et de la valeur initiale.
§ Stratification par traitements; l'interaction n'était pas significative (p >0,10) dans les sous-groupes sous metformine et sous insulinothérapie.
** p <0,001 versus placebo.
¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
# Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo.
Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, destinée à analyser l'effet de sitagliptine en traitement adjuvant combiné sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N = 330) ou placebo (N = 330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Le taux initial d'HbA1c était de 8,74% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
Chez les patients sous sitagliptine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible (19 UI/jour) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour). Cette différence était statistiquement significative (p = 0.009).
Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,31% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) contre -0,87% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,60; -0,29]. La réduction de la FPG chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était de -3,1 mmol/l contre -2,5 mmol/l chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0,6 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,2].
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit sitagliptine 100 mg par jour (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2), soit un placebo (7339), en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était composé de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d'une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un AVC non fatal; la première survenue d'un des composants du critère d'évaluation primaire; la mortalité totale; et les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque.
Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque sitagliptine était administré chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 8).
Tableau 8:
Taux d'événements cardiovasculaires et événements secondaires importants

* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100 × (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
Population pédiatrique
Une étude de 54 semaines, en double aveugle, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour a été menée chez 190 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 qui n'avaient reçu aucun traitement hypoglycémiant pendant au moins 12 semaines (avec une HbA1c comprise entre 6,5% et 10%) ou pendant au moins 12 semaines avec une dose stable d'insuline (avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%). Durant la phase A de 20 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la sitagliptine à la dose de 100 mg (N = 95) une fois par jour soit un placebo (N = 95). Durant la phase B de 34 semaines qui a suivi, les patients du groupe sitagliptine ont poursuivi le traitement de la phase A, tandis que les patients du groupe placebo sont passés à un traitement par la metformine.
Au début de l'étude, le taux moyen d'HbA1c était de 7,5%. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c à la semaine 20. L'effet antihyperglycémique de la sitagliptine 100 mg n'était pas supérieur à celui du placebo (différence moyenne de variation de l'HbA1c [IC à 95%]: -0,2% [-0,7; 0,3]).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la sitagliptine a été examinée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après la prise orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, la sitagliptine a été absorbée rapidement et a atteint des concentrations plasmatiques maximales (Tmax moyen) une à quatre heures plus tard. L'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. Après la prise par voie orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, l'AUC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 µM•h, la Cmax était de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t½) était de 12,4 heures. Par rapport à la première dose, l'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de près de 14% après la prise de 100 mg dans des conditions d'état stationnaire. Les coefficients de variations intra-individuelles et interindividuelles de l'AUC de la sitagliptine étaient faibles (5,8% et 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. Étant donné que la prise simultanée d'un repas riche en graisses et de sitagliptine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique, Sitagliptin Zentiva peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
Métabolisme
La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.
Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolismes ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces traces ont contribué à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale t½ après une dose orale de 100 mg était de près de 12,4 heures et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Trouble de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine avaient augmenté respectivement de près de 21% et de 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de Sitagliptin Zentiva chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Trouble de la fonction rénale
La pharmacocinétique après administration d'une dose unique de sitagliptine (50 mg) a été examinée dans une étude ouverte menée chez des patients atteints d'un trouble chronique de la fonction rénale de degré variable (léger, modéré, sévère et ESRD sous hémodialyse) et a été comparée avec celle chez des sujets témoins en bonne santé. En outre, les effets du trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (y compris ESRD) ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population.
L'exposition à la sitagliptine (AUC) chez des patients atteints de trouble léger de la fonction rénale (DFGe de ≥60 ml/min/1,73 m2 à <90 ml/min/1,73 m2) a été comparable à celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 1,11 [0,78-1,59]IC à 90%). Chez des patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 à <60 ml/min/1,73 m2), une élévation de l'exposition (rapport des moyennes géométriques 1,69 [1,19-2,40]IC à 90%) a été observée. Cette élévation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire.
Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2), l'exposition à la sitagliptine (AUC) a représenté environ le double de celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 2,04 [1,39-3,00]IC à 90%). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris des patients en ESRD sous hémodialyse, l'exposition à la sitagliptine (AUC) était augmentée d'environ 4 fois. La sitagliptine n'a pu être éliminée par hémodialyse que de manière limitée (13,5% lors d'une hémodialyse de trois à quatre heures, démarrée quatre heures après l'administration du médicament). Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale, on recommande d'administrer des doses plus faibles à tous les patients qui ont un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «POSOLOGIE/MODE D’EMPLOI», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
Patients âgés
Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Selon une analyse pharmacocinétique de population de données de phase I et II, l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine plus élevées d'environ 19%.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la sitagliptine a été évaluée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine était inférieure d'environ 18% à celle de patients adultes atteints de diabète de type 2, ce qui a été considéré comme non cliniquement significatif.
Sexe
Une adaptation de la dose en fonction du sexe n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Polymorphismes génétiques
Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-Américains, des Afro-Américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Body-Mass-Index (BMI)
Une adaptation de la dose en fonction du BMI n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Diabète de type 2
La pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints du diabète de type 2 est généralement similaire à celle de volontaires sains.

Données précliniques

Études sur la sitagliptine
Lors d'études non cliniques chez des rats, des effets de la sitagliptine n'ont été observés qu'à des expositions largement supérieures à la dose humaine, de sorte qu'ils ne doivent pas être pris en compte pour l'utilisation normale chez l'être humain. Au cours d'études précliniques sur la sécurité, la sitagliptine ne s'est avérée ni génotoxique, ni mutagène.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ six fois la dose recommandée pour l'être humain adulte de 100 mg/jour, aucun effet toxique n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois la dose humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une sialorrhée, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution de l’activité et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l'étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était, lors de l'étude sur 27 semaines (2 mg/kg/jour), comparable à celle atteinte chez l'homme lors d'un traitement à la dose recommandée de 100 mg/jour. Les données pharmacocinétiques de l'étude sur 53 semaines ne sont pas disponibles.
D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine, l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
Dans l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le singe cynomolgus, les évaluations de routine complètes ont été effectuées. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (27 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
Carcinogénicité
La sitagliptine s'est avérée non carcinogène chez des souris ayant reçu pendant deux ans par voie orale la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats mâles et femelles, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes chez des rats mâles exposés à des doses élevées et de carcinomes hépatiques chez des rats femelles exposés à des doses élevées a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain (100 mg/jour), cette dose correspondait chez les rats à 58 fois l'exposition humaine. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-Effect-Level (dose sans effet observé) pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, soit 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Comme on a pu montrer que chez le rat, l'hépatotoxicité présente une corrélation avec l'induction d'une néoplasie hépatique, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet négatif sur la fertilité de rats mâles et femelles ayant reçu de la sitagliptine par voie orale avant ou durant l'accouplement, à des doses pouvant aller jusqu'à 1000 mg/kg/jour (correspondant à près de cent fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour l'adulte) n'a été observé.
Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Chez les descendants de rats ayant reçu une dose orale de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen avant le sevrage a été observée chez les deux sexes, ainsi qu'un léger ralentissement de la prise de poids après le sevrage chez les rats mâles. Le No-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
Études sur la sitagliptine et la metformine
Dans une étude de 16 semaines sur la toxicité orale, des chiennes ont reçu de la metformine dosée à 20 mg/kg/jour en monothérapie ou en association avec 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Dans le groupe sous traitement associé fortement dosé, on a observé de façon transitoire une ataxie et/ou des tremblements. Les mêmes signes ayant été observés déjà par le passé dans d'anciennes études avec administration uniquement de sitagliptine 50 mg/kg/jour à des chiens, ces signes ont été attribués aux effets de la sitagliptine. Le No-Effect-Level pour les modifications dues au traitement a été dans cette étude de 10 mg/kg/jour de sitagliptine plus 20 mg/kg/jour de metformine, correspondant à une exposition systémique à la sitagliptine environ six fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 100 mg de sitagliptine par jour et une exposition systémique à la metformine environ 2,5 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 2000 mg de metformine par jour.
Aucune étude n'a été effectuée avec la sitagliptine, la metformine et une sulfonylurée.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68254 (Swissmedic)

Présentation

28 et 98 comprimés pelliculés (B).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld

Mise à jour de l’information

Avril 2024