Composition

Principes actifs
Tréprostinil (sous forme sodique).
Excipients
Citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables, métacrésol.
1 ml de solution pour perfusion contient au max. 3,91 mg/ml de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à long terme de l'hypertension pulmonaire primaire et de l'hypertension artérielle pulmonaire, associée à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients à un stade clinique III ou IV de la NYHA (classification selon l'échelle de la New York Heart Association).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Treprostinil Ideogen sera instauré en milieu hospitalier sous surveillance médicale. Treprostinil Ideogen est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
Instauration du traitement
Dose initiale
La perfusion sera débutée à raison de 1,25 ng/kg/min. Au cas où cette posologie ne serait pas tolérée par le patient, le taux de perfusion peut être ramené à 0,625 ng/kg/min.
Attention: ne jamais effectuer l'application intraveineuse non diluée.
Ajustement de la posologie / titration
Un ajustement posologique permanent vise à déterminer la dose permettant d'atténuer les symptômes de l'hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d'effets secondaires à un niveau acceptable. Dans les quatre premières semaines, le taux de perfusion doit être augmenté de 1,25 ng/kg/min par semaine, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
Des effets indésirables dose-dépendants, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées, sont susceptibles d'imposer une réduction du taux de perfusion, mais peuvent éventuellement disparaître même sans ajustement de la dose. Si un effet indésirable s'aggrave et/ou devient intolérable, le taux de perfusion doit être réduit.
Eviter un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec les mêmes taux de perfusion. En cas d'interruption d'une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s'avérer nécessaire.
Dans les études d'efficacité de grande envergure, les taux de perfusion moyens après 12 mois était de 26 ng/kg/min, après 24 mois 36 ng/kg/min, après 36 mois 42 ng/kg/min.
Posologie usuelle
Perfusion continue par voie sous-cutanée
Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé selon la formule suivante:
Débit de perfusion (ml/h):

* Facteur de conversion (0,00006): 60 min/h × 0,000001 mg/ng.
Perfusion continue par voie intraveineuse
Treprostinil Ideogen sous forme diluée est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l'aide d'une pompe pour application intraveineuse.
Il peut également être administré transitoirement par une voie veineuse périphérique, de préférence dans une veine de gros calibre. L'utilisation d'une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation d'un filtre de 0,2 micromètre sur la ligne de perfusion est recommandée pour minimiser le risque d'infection systémique due à une contamination pendant la préparation du médicament.
Calcul de la concentration requise pour la solution diluée de Treprostinil Ideogen:
Concentration finale de la solution diluée de Treprostinil Ideogen (mg/ml):

Calcul de la quantité nécessaire de Treprostinil Ideogen devant être diluée par suffisamment de solvant (eau stérile pour préparations injectables ou solution pour perfusions de NaCl à 0,9%):
Volume de Treprostinil Ideogen à appliquer (ml):

Mettre la quantité calculée de Treprostinil Ideogen dans le réservoir et le diluer avec suffisamment d'eau stérile ou de solution de NaCl à 0,9%.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était accrue de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil de valeurs allant jusqu'à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Treprostinil Ideogen ne doit donc être utilisé qu'avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires dus à une concentration accrue de Treprostinil Ideogen (voir «Pharmacocinétique»).
La dose initiale de Treprostinil Ideogen doit être diminuée à 0,625 ng/kg/min. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution.
Aucune expérience n'a été acquise concernant les patients atteints de troubles rénaux sévères.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été entreprise chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil et ses métabolites étant principalement éliminés par voie urinaire, la prudence est recommandée lors du traitement de patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une augmentation de la dose impose une plus grande prudence encore (voir «Pharmacocinétique»).
Application en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI > 30 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
Patients âgés
On ne dispose pas de données suffisantes chez les patients âgés (≥65 ans). En raison de la fréquence accrue d'altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la posologie doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
On ne dispose que de peu de données chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans pour pouvoir décider si administrer une dose d'adulte dans ce groupe de patients.
Mode d'administration
Treprostinil Ideogen est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
Dans la perfusion sous-cutanée, le cathéter est introduit sous la peau de l'abdomen ou de la cuisse, puis fixé. Lors de l'application sous-cutanée, le flacon de Treprostinil Ideogen fait partie de la pompe. Il est impératif de remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le matériel pour perfusion et le réservoir à médicament en question.
Dans la perfusion intraveineuse, un cathéter à demeure central est introduit. Ensuite, Treprostinil Ideogen est diffusé à un débit constant à l'aide d'une petite pompe attachée par une ceinture à la jambe, la cuisse ou l'abdomen. L'administration intraveineuse nécessite l'utilisation de Trepostinil Ideogen dilué. La solution est transportée à travers un fin tuyau de polyvinyle vers l'aiguille.
Lors de la perfusion intraveineuse, il faut remplacer, toutes les 48 heures au moins, la solution diluée (en raison de la stabilité de Treprostinil Ideogen).
A l'hôpital, les patients sont instruits en détail, par le personnel soignant, sur l'emploi de la pompe, la mise en place du matériel pour perfusion, le remplacement du réservoir de Treprostinil Ideogen et l'administration de la perfusion continue. Respecter la manipulation hygiénique.
Le débit de Treprostinil Ideogen sera réajusté chaque semaine. En général, la posologie sera légèrement augmentée en fonction des symptômes de l'hypertension pulmonaire. A l'apparition d'effets secondaires intolérables, la posologie sera ajustée selon les instructions du médecin.
La manipulation correcte de la pompe pour perfusion est décrite dans son mode d'emploi.
Il importe d'utiliser Treprostinil Ideogen à une concentration correcte et le matériel pour perfusion approprié.
Un mauvais fonctionnement de la pompe ou une obturation du matériel pour perfusion risquent d'entraîner une aggravation des symptômes de l'hypertension artérielle pulmonaire. Au cas où le débit de Treprostinil Ideogen serait interrompu, suivre les instructions consignées dans le mode d'emploi de la pompe. Le patient doit toujours avoir une pompe de secours, un matériel pour perfusion et Treprostinil Ideogen en réserve.
La pompe à perfusion, utilisée pour l'application de Treprostinil Ideogen, doit répondre aux exigences suivantes:
·être de petite taille et de faible poids,
·permettre des ajustements de débit par paliers de 0,002 ml/h pour la perfusion s.c., ainsi que d'env. 0,05 ml/h pour la perfusion i.v. Pour les pompes à perfusion i.v., le taux de perfusion est typiquement compris entre 0,4 et 2 ml par heure,
·posséder une alarme pour les obstructions/les fins de perfusion, le déchargement de la pile, les défauts de programme ou les pannes du moteur,
·permettre une précision d'au moins ±6% ou plus par rapport au débit programmé,
·fonctionner par pression positive,
·le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.
Treprostinil Ideogen est disponible à des concentrations de 1 mg/ml et 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml.
Les tableaux comme aides de dosage figurent à la fin de l'information professionnelle.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants de Treprostinil Ideogen ou aux substances apparentées au tréprostinil.
·Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive,
·Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche,
·Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C),
·Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d'entraîner une hémorragie,
·Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l'hypertension artérielle pulmonaire elle-même,
·Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée non surveillée médicalement; arythmies sévères; lésions cérébro-vasculaires (telles qu'accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.

Mises en garde et précautions

Précautions générales
Treprostinil Ideogen ne doit être administré que par les médecins spécialisés, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. La décision d'instaurer un traitement par Treprostinil Ideogen devrait être prise en sachant que le traitement doit, selon toute vraisemblance, être pratiqué longtemps, éventuellement sur des années. A cet égard, la capacité du patient à appliquer Treprostinil Ideogen et à prendre soin du système à perfusion doit être prise en considération.
Treprostinil Ideogen s'administre uniquement par voie sous-cutanée ou sous forme diluée par voie intraveineuse.
Treprostinil Ideogen est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Le traitement par Treprostinil Ideogen doit donc être instauré par un personnel disposant d'une formation adéquate, de même que d'un équipement requis pour une surveillance physiologique et un traitement d'urgence. Les ajustements posologiques ont été effectués dans des études cliniques, en raison des symptômes de l'hypertension artérielle pulmonaire et des effets secondaires de Treprostinil Ideogen.
Risques associés à l'administration intraveineuse de Treprostinil Ideogen
Des bactériémies et des septicémies associées aux cathéters veineux centraux et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients ayant reçu du tréprostinil en perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au mode d'administration. C'est pourquoi la perfusion sous-cutanée continue (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier. La perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru avec la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.
L'utilisation de techniques aseptiques est indispensable à la préparation et l'administration de Treprostinil Ideogen.
Risque d'hypotension systémique
Chez les patients présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d'hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas instaurer le traitement chez les patients dont la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.
Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque afin d'arrêter la perfusion en cas d'hypotension ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.
Risques associés à une forte réduction de la dose ou un arrêt brusque du traitement
Comme avec tout vasodilatateur puissant, un arrêt brusque du traitement ou une forte réduction de la dose doivent être évités car ils risquent d'entraîner une aggravation de l'hypertension artérielle pulmonaire.
Risque d'hémorragies
Parce que ce groupe de patients était régulièrement traité par anticoagulants, des hémorragies sont fréquemment survenues. Les effets de Treprostinil Ideogen sur l'agrégation plaquettaire peuvent être à l'origine d'un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l'augmentation de l'incidence des événements à type d'épistaxis et d'hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragies rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
Administration concomitante d'autres médicaments
L'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8) (p.ex. gemfibrozil) peut augmenter l'exposition (à la fois la Cmax et l'AUC) au tréprostinil. Une exposition accrue risque d'entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l'administration du tréprostinil. Dans ce cas, il convient d'envisager une réduction de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'un inducteur de l'enzyme CYP2C8 (p.ex. rifampicine) peut diminuer l'exposition au tréprostinil. Une diminution de l'exposition risque d'entraîner une réduction de l'efficacité clinique. Dans ce cas, il convient d'envisager une augmentation de la dose de tréprostinil (voir «Interactions»).
Le rapport bénéfice/risque du tréprostinil n'a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale ou une infection par le VIH.
Treprostinil Ideogen contient au max. 78.2 mg de sodium par flacon de 20 ml, ce qui équivaut à 3,91% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions

Au cours des études cliniques, le tréprostinil a été utilisé en même temps que les médicaments suivants: anticoagulants, diurétiques, glucosides cardiotoniques, antagonistes du calcium, analgésiques, antipyrétiques, antiphlogistiques non stéroïdiens, corticostéroïdes et autres.
L'administration concomitante de Treprostinil Ideogen avec les diurétiques, les agents d'antihypertenseurs ou d'autres vasodilatateurs majore le risque d'hypotension systémique.
Lorsque d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou anticoagulants sont administrés en même temps, le tréprostinil est susceptible d'augmenter le risque d'hémorragies.
Interactions pharmacocinétiques
Données in vivo
Acétominophène: Des études d'interactions ont été effectuées en utilisant l'acétaminophène (4 g/jour) chez des sujets sains. L'acétaminophène n'a exercé aucune action clinique significative sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Aucune interaction avec le phenprocoumone n'est attendue sur la base des études in vitro qui ont été menées sur les microsomes hépatiques.
Furosémide: Chez les patients ayant reçu du furosémide, la clairance plasmatique a été réduite. Il est possible qu'il existe une interaction entre le tréprostinil et le furosémide, les deux substances étant soumises à une glucuronoconjugaison, pendant la métabolisation au groupe carboxylate.
Bosentan: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le bosentan (250 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le tréprostinil et le bosentan. Il n'a pas été établi si la sécurité et l'efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l'effet de bosentan.
Sildénafil: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le sildénafil (60 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil. Il n'a pas été établi si la sécurité et l'efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l'effet de sildénafil.
Interactions pharmacodynamiques
Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, y compris anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants
Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L'administration concomitante de Treprostinil Ideogen avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits «donneurs de monoxyde d'azote» et les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance. L'utilisation concomitante d'antiagrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. Une perfusion continue sous-cutanée de tréprostinil n'a pas eu d'impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d'une dose unique de warfarine (25 mg).
A ce jour, aucune donnée clinique ne confirme l'augmentation du risque hémorragique en cas d'administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits «donneurs de monoxyde d'azote».
Inducteurs enzymatiques
Rifampicine: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration de la rifampicine, inducteur enzymatique du CYP2C8, réduit l'exposition au tréprostinil (d'environ 20- 30 %). Il n'a pas été établi si la sécurité et l'efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l'effet de la rifampicine. Si la rifampicine est ajoutée ou retirée de la médication d'un patient après la période de titration, il convient d'envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
Les inducteurs du CYP2C8 (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peuvent réduire l'exposition au tréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou retiré de la médication d'un patient après la période de titration, il convient d'envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
Inhibiteurs enzymatiques
Gemfibrozil: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration du gemfibrozil, inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8), double l'exposition au tréprostinil (à la fois Cmax et AUC). Il n'a pas été établi si la sécurité et l'efficacité du tréprostinil, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l'effet des inhibiteurs du CYP2C8. Si un inhibiteur du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou retiré de la médication d'un patient après la période de titration, il convient d'envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Chez le lapin, un nombre accru d'anomalies squelettiques a été retrouvé au niveau foetal lors d'une toxicité maternelle (à des doses de 150 et 300 ng/kg/min). A part cela, aucun effet indésirable n'a été établi dans des études portant sur la toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
Il n'y a pas d'études disponibles chez la femme enceinte. Treprostinil Ideogen ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le tréprostinil diffuse dans le lait maternel et s'il est absorbé au niveau systémique par l'enfant. Par conséquent, Treprostinil Ideogen ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'initiation du traitement ou les phases d'ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d'effets indésirables tels qu'une hypotension systémique symptomatique ou des sensations de vertige pouvant altérer l'aptitude et l'assurance quant à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lorsqu'il s'agit de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Une interprétation des effets indésirables est compliquée par une similitude entre les divers symptômes cliniques individuels de l'hypertension artérielle pulmonaire (p.ex. vertiges, évanouissement). Les effets indésirables pouvant probablement être attribués à la maladie de fond comprennent: détresse respiratoire, fatigue, douleurs thoraciques, infarctus du ventricule droit et pâleur.
Certains effets indésirables peuvent sans doute être imputés au tréprostinil. Les plus fréquents d'entre eux lors de l'administration sous-cutanée sont des réactions au site de perfusion (83%) et des douleurs au site de perfusion (85%); elles sont cependant tolérées par la majorité des patients. Tous les événements tels qu'érythèmes, indurations, éruptions cutanées, etc., à l'exception des douleurs ou hémorragies/bleus, sont attribués aux réactions au site de perfusion.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquence inconnue: infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**, infection au site de perfusion, formation d'abcès au site de perfusion sous-cutanée, cellulite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (30%).
Fréquents: vertiges.
Affections cardiaques
Fréquence inconnue: insuffisance cardiaque à haut débit.
Affections vasculaires
Très fréquents: vasodilatations/bouffées vasomotrices (flushing) (11%).
Fréquents: hypotension, accident hémorragique§.
Fréquence inconnue: thrombophlébite*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (22%), nausées (19%).
Fréquents: vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (12%).
Fréquents: prurit.
Fréquence inconnue: éruptions cutanées généralisées de nature maculaire ou papuleuse.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs de la mâchoire (13%).
Fréquents: myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités.
Fréquence inconnue: douleurs osseuses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: douleurs au site de perfusion (85%), réaction au site de perfusion (83%), saignement ou hématome (21%).
Fréquents: œdèmes.
* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés.
** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.
§ Voir la rubrique «Description d'effets indésirables sélectionnés»
Description d'effets indésirables sélectionnés
Incidents hémorragiques
Les hémorragies ont été fréquentes en raison du nombre important de patients traités par anticoagulants. Les effets du tréprostinil sur l'agrégation plaquettaire peuvent être à l'origine d'un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l'augmentation de l'incidence des événements à type d'épistaxis et de saignements digestifs (incluant hémorragies gastro-intestinales, hémorragie rectale, palatine et méléna) dans des essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
Événements indésirables liés au mode d'administration par voie intraveineuse
L'administration du tréprostinil en perfusion intraveineuse par des cathéters veineux centraux a été étudiée dans un nombre limité d'études cliniques. Dans ces études, le profil général d'événements indésirables est – de manière prévisible – similaire à celui lors de l'administration sous-cutanée du tréprostinil compte tenu de la bioéquivalence des modes d'administration intraveineux et sous-cutané, qui a pu être mise en évidence. Le port à long terme d'un cathéter veineux central comporte toutefois certains risques associés à ce mode d'administration comprenant douleurs au site d'insertion du cathéter, infections locales, septicémie, formation de thrombus avec la maladie occlusive des vaisseaux qui en résulte ainsi que dysfonctionnements du système d'administration entraînant l'administration accidentelle d'un bolus ou une réduction involontaire de la dose. Du fait du surdosage ou du sous-dosage de Treprostinil Ideogen, l'apparition des symptômes correspondants est alors possible.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Durant les études cliniques, les signes et symptômes d'un surdosage au tréprostinil étaient similaires aux effets pharmacologiques susceptibles de limiter l'augmentation des doses, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. La plupart de ces effets étaient autolimitatifs et ont disparu après une réduction de la dose ou un arrêt du traitement. Dans des cas isolés, une décompensation de l'hypertension artérielle pulmonaire a également été observée.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AC
Le tréprostinil est une prostacycline synthétique.
Mécanisme d'action
Les effets pharmacologiques principaux du tréprostinil résident dans deux actions: vasodilatation directe des lits vasculaires artériels, pulmonaires et systémiques, et inhibition de l'agrégation plaquettaire. Chez l'animal, les effets vasodilatateurs réduisent la postcharge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d'éjection systolique. Chez l'animal, l'effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose administrée. Il n'a pas été observé d'effet notable sur la conduction cardiaque.
Pharmacodynamique
L'ensemble des résultats de deux études fondamentales randomisées, effectuées en double insu et contrôlées par placebo, a révélé qu'après un traitement de deux semaines avec du tréprostinil, associé au traitement classique, l'amélioration moyenne des paramètres hémodynamiques suivants, comparée aux valeurs de référence, était plus marquée que sous traitement par placebo, associé au traitement classique: réduction de la pression artérielle pulmonaire maximale (PAPm), de la résistance artérielle pulmonaire (RAP), de l'indice de la résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et de l'indice de la résistance vasculaire systémique (IRVS) ainsi qu'augmentation de la capacité inspiratoire et de la saturation du sang veineux en oxygène.
Efficacité clinique
La mobilité des patients a été mesurée, pendant six minutes, à l'aide d'un test de marche; chez les patients ayant reçu, conjointement avec un traitement classique, une perfusion de tréprostinil, administrée sur 12 mois par voie sous-cutanée (n= 232), cette mobilité s'est avérée meilleure (valeur médiane de 10 vs 0 m) que chez les sujets maintenus sous placebo, associé au traitement classique (n= 236) (p= 0,0064). Cette amélioration a déjà été perceptible après 6 semaines de traitement. La meilleure mobilité a été liée à un soulagement statistiquement significatif de la dyspnée et de la fatigue, évalué selon l'échelle dyspnée – fatigue de Borg, de même que d'une hypertension artérielle pulmonaire.

Pharmacocinétique

Absorption
Lorsque le tréprostinil est perfusé par voie sous-cutanée, les taux plasmatiques en état d'équilibre sont normalement atteints entre 15 et 18 heures après le début du traitement et s'avèrent, lors d'un taux de perfusion de 2,5 jusqu'à 125 ng/kg/min, proportionnels à la dose administrée. En perfusion sous-cutanée, le tréprostinil est intégralement absorbé.
Distribution
Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques ont atteint après administration sous-cutanée leur maximum à 1 heure la nuit et à 10 heures du matin, et leur minimum à 7 heures du matin et à 16 heures. Les valeurs maximales ont été de quelque 20 à 30% supérieures aux valeurs minimales. Un ajustement de la dose en raison des fluctuations journalières n'est pas jugé nécessaire.
Le volume de distribution moyen est de l'ordre de 1,1 l/kg, la clearance plasmatique de 589 ml/kg/h.
Les administrations sous-cutanée et intraveineuse de Treprostinil Ideogen se sont montrées bioéquivalentes à l'état d'équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.
Métabolisme
Le tréprostinil est métabolisé, en grande partie, au niveau hépatique. Le tréprostinil est essentiellement métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. En raison de données obtenues in vitro avec les isoenzymes P450 humaines, le tréprostinil n'inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A. La question de savoir si le tréprostinil induit les isoenzymes P450 n'a pas encore fait l'objet de recherches chez l'homme.
Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n'a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu'à 15% de la dose administrée, 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d'oxydation de la chaîne 3-hydroxylactylique, un d'entre eux est un glucuronoconjugué et l'un n'a pas été identifié. Seuls 3,7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Élimination
En application sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d'élimination apparente de 1,3 h comparée à 45 minutes lors de l'administration intraveineuse.
Dans une étude effectuée chez les sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78,6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 heures, dans les urines et 13,4% dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée de jusqu'à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
On ne dispose pas d'études particulières. Une analyse de variantes multiples a révélé que la clairance plasmatique du tréprostinil est associée à la créatinine sérique.
Patients âgés
Une réduction minime de la clearance en état d'équilibre (3%) a été observée chez les malades âgés; elle ne justifie cependant guère un ajustement de la dose.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'ayant été effectuée chez l'enfant et l'adolescent, l'emploi n'est pas recommandé.
Application en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >30 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études réalisées pendant 26 semaines sur le rat et le lapin, le tréprostinil, administré à une posologie de 450 ng/kg/min ou 200 ng/kg/min, s'est avéré non toxique.
Carcinogénicité
Aucune étude à long terme permettant d'évaluer l'effet carcinogène n'a été effectuée.
Mutagénicité
Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont révélé aucun effet mutagène ni clastogène du tréprostinil.
Toxicité sur la reproduction
A des doses allant jusqu'à 900 ng/kg/min chez le rat et jusqu'à 50 ng/kg/min chez le lapin, il n'a été observé aucun effet toxique sur la reproduction. Chez le lapin, un nombre accru d'anomalies squelettiques a été retrouvé à des doses de 150 et 300 ng/kg/min et lors d'une toxicité maternelle. Les doses allant jusqu'à 450 ng/kg/min n'ont pas modifié la capacité de reproduction chez le rat, mâle ou femelle.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, sauf avec de l'eau pour préparations injectables ou une solution aqueuse de NaCl à 0,9% (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Stabilité
Les flacons non entamés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».
Stabilité après ouverture
Les flacons, une fois percés, peuvent s'utiliser pendant 30 jours au maximum.
Application sous-cutanée
Remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le matériel pour perfusion (le réservoir à solution compris).
Application intraveineuse
Il est impératif de remplacer toutes les 48 heures la solution diluée.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver le médicament non ouvert au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour l'administration intraveineuse, Treprostinil Ideogen doit être dilué avec de l'eau pour préparations injectables ou une solution aqueuse de NaCl à 0,9%. La compatibilité est étayée dans une fourchette de concentrations de 0,004 mg/ml à 0,13 mg/ml.
Pour l'utilisation de la pompe, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Il faut prendre en compte le fait que les patients portant un cathéter veineux central sur une longue durée présentent un risque de contamination par les germes Gram négatif et Gram positif. Il est recommandé d'utiliser un filtre de 0,2 micron sur la ligne de perfusion afin de minimiser le risque d'infection systémique qui résulterait d'une contamination au moment de la préparation du médicament.

Numéro d’autorisation

68262 (Swissmedic)

Présentation

Treprostinil Ideogen solution pour perfusion 1 mg/ml flacon 20 ml [B]
Treprostinil Ideogen solution pour perfusion 2.5 mg/ml flacon 20 ml [B]
Treprostinil Ideogen solution pour perfusion 5 mg/ml flacon 20 ml [B]
Treprostinil Ideogen solution pour perfusion 10 mg/ml flacon 20 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Ideogen AG, 8807 Freienbach

Mise à jour de l’information

Juin 2020
Aide de dosage pour application s.c.
(formule calcul voir Posologie/Mode d'emploi)

Aide de dosage pour application i.v.
(formule calcul voir Posologie/Mode d'emploi)