Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
L'icatibant n'a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou in vivo chez plusieurs modèles animaux (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire les chiens par rapport aux contrôles sains) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n'a été observée. Il a été démontré que l'icatibant aggrave l'ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles animaux, mais il n'a pas été prouvé qu'il ait un effet délétère systématique dans les cas d'ischémie aiguë.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des études à doses répétées menées pendant une période maximum de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien ont montré une diminution dose-dépendante du taux d'hormones sexuelles circulantes, ainsi qu'un retard réversible de la maturation sexuelle dû à l'administration répétée d'icatibant chez ces deux espèces.
L'exposition journalière maximale définie par l'aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l'étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l'ASC chez l'adulte après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une concentration NOAEL n'était pas mesurable dans l'étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l'hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois que le traitement par icatibant a été interrompu. La pertinence clinique de l'exploration des glandes surrénales n'est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
L'icatibant n'a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale: 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale: 10 mg/kg/jour).
L'icatibant n'était pas tératogène lorsqu'il était administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L'icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d'implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l'utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation lorsque l'icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance fœtale accrue et une mort périnatale lors de l'administration d'une forte dose (10 mg/kg/jour). Aucun effet n'a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.
Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans l'étude pivot de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg par jour pendant 7 semaines. Les anomalies microscopiques observées étaient partiellement réversibles. Des effets similaires de l'icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur les gonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement ultérieure.
Carcinogénicité
Pour évaluer le potentiel carcinogène de l'icatibant, des études de 2 ans ont été réalisées sur les souris et les rats. Aucune évidence de carcinogénicité n'a été observée chez les souris et chez les rats recevant de l'icatibant par voie sous-cutanée à des doses jusqu'à 15 mg/kg/jour (2 fois par semaine) et 6 mg/kg/jour (quotidiennement), respectivement (approximativement 3x et 2x supérieures à la dose journalière humaine maximale recommandée [3 doses à 30 mg par jour] sur la base de l'AUC).
Mutagénicité
Lors d'une batterie classique d'analyses in vitro et in vivo, l'icatibant n'a montré aucun signe de génotoxicité.
Autres données
Dans une étude de recherche de dose en administration sous-cutanée d'une durée de 2 semaines chez le rat juvénile, la dose maximale tolérée a été établie à 25 mg/kg/jour