CompositionPrincipes actifs
Somatrogonum (produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (lignée cellulaire CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Acidum citricum monohydricum, L-histidinum, metacresolum, natrii citras dihydricus, poloxamerum 188, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
Teneur totale en sodium par ml: 4.0 mg.
Indications/Possibilités d’emploiTroubles de la croissance lors d'un déficit avéré en hormone de croissance chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être instauré et suivi par des médecins qualifiés et expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge des patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance (Growth Hormone Deficiency, GHD).
Il est recommandé d'administrer une dose de 0.66 mg/kg de poids corporel une fois par semaine par injection sous-cutanée chez les patients naïfs de traitement comme chez les patients prétraités. L'administration doit toujours être effectuée le même jour de la semaine.
Pour les patients passant de la prise quotidienne d'une préparation à base d'hormone de croissance, l'administration de Ngenla peut débuter le jour suivant leur dernière injection quotidienne.
Ajustement de la posologie
En cas de concentration accrue du facteur de croissance insulinique 1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1) ainsi que de survenue d'effets indésirables graves, la posologie de Ngenla peut être ajustée de la manière suivante:
Si l'écart type (Standard Deviation Score, SDS) de l'IGF-1 est >2, l'évaluation doit d'abord être renouvelée 4 à 6 semaines plus tard. Si la valeur se maintient à >2, la dose doit être réduite à 0.56 mg/kg. Le contrôle suivant de l'IGF-1 doit être effectué 4 à 6 semaines après la réduction posologique. Si la valeur se maintient encore à >2, la dose doit être réduite à 0.48 mg/kg. Si, par la suite, le SDS de l'IGF-1 se maintient encore à >2, le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement doit être évalué individuellement. Avant tout, les causes possibles de la réponse insuffisante doivent être évaluées.
Si des effets indésirables graves surviennent, une réduction posologique par incréments identiques est recommandée.
L'administration de doses >0.66 mg/kg/semaine n'a pas été étudiée. Il est donc déconseillé d'augmenter la dose au-delà de 0.66 mg/kg par semaine.
Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué tous les 6 à 12 mois (par ex. en analysant les concentrations hormonales et/ou en déterminant le statut pubertaire). Après le début de la puberté, des contrôles plus fréquents doivent être envisagés.
Durée du traitement
Le traitement par Ngenla doit être arrêté après fermeture des cartilages de conjugaison épiphysaires.
Surveillance de l'IGF-1
Les échantillons destinés à la surveillance des concentrations d'IGF-1 doivent être prélevés 4 jours après l'administration de la dernière dose. La valeur cible pour le SDS de l'IGF-1 doit se situer dans la limite supérieure de la normale et ne pas dépasser 2 SDS.
Mode d'administration
Ngenla est administré en injection sous-cutanée une fois par semaine, à n'importe quel moment de la journée (voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation» ainsi que la notice d'emballage).
Chaque stylo prérempli peut être ajusté pour délivrer différentes doses en fonction du poids corporel du patient. Le stylo de 24 mg permet d'obtenir des doses par incréments de 0.2 mg, celui de 60 mg permet d'en obtenir par incréments de 0.5 mg. Ainsi, la dose la plus proche de la dose calculée doit être administrée.
Ngenla peut être injecté dans l'abdomen, les cuisses, les fesses ou la partie supérieure des bras. Le site d'injection doit être changé chaque semaine.
Si plus d'une injection est nécessaire pour administrer la dose complète, un site d'injection différent doit être choisi pour chaque injection.
Le jour de l'injection hebdomadaire peut être modifié si nécessaire à condition que l'intervalle entre deux doses soit d'au moins 3 jours (>72 heures). Une fois le nouveau jour d'injection fixé, l'administration une fois par semaine est poursuivie comme d'habitude.
Pour d'autres indications concernant l'utilisation du médicament, voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation» ainsi que l'information destinée aux patients (notice d'emballage).
Oubli d'une dose
Si l'oubli d'une dose est constaté dans les 3 jours, l'injection doit être effectuée aussitôt que possible. Si plus de 3 jours se sont écoulés après la date d'administration prévue, la dose oubliée doit être ignorée et la dose suivante doit être administrée le jour prévu. Dans les deux cas, le traitement doit ensuite être poursuivi le jour de la semaine fixé initialement, selon le schéma posologique habituel.
Instructions posologiques particulières
Enfants âgés de moins de 3 ans
La sécurité et l'efficacité du somatrogon n'ont été étudiées que chez les patients âgés de 3 ans et plus. Aucune donnée n'est disponible pour les patients plus jeunes, pour lesquels une administration n'est pas recommandée.
Patients âgés
L'utilisation de Ngenla n'est autorisée que chez les patients pédiatriques. La sécurité et l'efficacité chez les patients >65 ans n'ont pas été étudiées.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le somatrogon n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le somatrogon n'a pas été spécifiquement étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Contre-indicationsPrésence d'une maladie maligne et/ou de lésions intracrâniennes actives.
Traitement antitumoral en cours.
Patients présentant un état critique accompagné de complications consécutives à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou dans la région abdominale, à un polytraumatisme, ou en cas d'insuffisance respiratoire aiguë.
Syndrome de Bloom.
Anémie de Fanconi.
Hypersensibilité connue au somatrogon ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Mises en garde et précautionsLe traitement par Ngenla doit être instauré et surveillé uniquement par des médecins suffisamment qualifiés dans le diagnostic et le traitement du déficit en hormone de croissance (GHD).
Après fermeture des cartilages de conjugaison épiphysaires, le somatrogon n'est plus efficace pour stimuler la croissance et ne doit plus être utilisé.
Les risques décrits ci-dessous ont été observés lors de l'utilisation d'hormone de croissance (GH) recombinante. Il est probable qu'ils s'appliquent de manière similaire lors de l'utilisation de somatrogon. Les expériences sont encore limitées en ce qui concerne le somatrogon.
Au début de l'intervalle posologique, des concentrations plus élevées d'IGF-1 ont été observées lors de l'administration de somatrogon par rapport à un traitement conventionnel par GH comportant l'administration quotidienne de préparations de GH. Plus particulièrement, la valeur de 2 SDS a été dépassée plus fréquemment qu'avec le traitement conventionnel. On ignore s'il existe un lien avec des risques accrus à long terme (tels que des tumeurs ou un diabète de type II).
Hypertension intracrânienne bénigne
Une hypertension intracrânienne a été signalée lors de traitements par GH. Les symptômes sont habituellement survenus dans les 8 semaines suivant le début du traitement et ont généralement été réversibles après l'arrêt ou la réduction posologique. En cas de survenue de céphalées graves ou récurrentes, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, une ophtalmoscopie doit être effectuée afin d'exclure la présence d'un œdème papillaire. En présence d'un œdème papillaire, une hypertension intracrânienne bénigne doit être envisagée et l'administration de Ngenla doit être temporairement interrompue. Si le traitement est repris ultérieurement, une surveillance attentive est nécessaire.
Influence sur le métabolisme du glucose
Un traitement par GH peut provoquer une résistance à l'insuline et une hyperglycémie, voire un diabète sucré de type II avéré. Le risque de développer un diabète pendant le traitement est le plus élevé chez les patients qui présentent déjà une tolérance diminuée au glucose et/ou d'autres facteurs de risque de développer un diabète sucré de type II, tels que l'obésité, une anamnèse familiale positive ou un traitement par stéroïdes. Chez les patients présentant une intolérance au glucose ou un diabète de type II préexistant, le traitement par le somatrogon ne doit donc être administré que sous stricte surveillance médicale et biologique. La posologie du traitement antidiabétique doit éventuellement être adaptée au début du traitement par GH (voir «Interactions»).
Influence sur la fonction thyroïdienne
Une hypothyroïdie non diagnostiquée ou non traitée peut empêcher une réponse optimale au traitement par GH. Par conséquent, la fonction thyroïdienne doit être surveillée pendant le traitement par le somatrogon. Si nécessaire, une hormone thyroïdienne doit être administrée simultanément à Ngenla.
Hypoadrénalisme
Au début d'un traitement par GH, une inhibition de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 1 (11βHSD-1) peut survenir et entraîner une diminution des taux sériques de cortisol. Une insuffisance corticosurrénale secondaire latente peut ainsi se manifester et nécessiter un traitement substitutif par glucocorticoïdes. En outre, chez les patients qui reçoivent déjà un traitement substitutif par glucocorticoïdes en raison d'un hypoadrénalisme précédemment diagnostiqué, une augmentation de la dose d'entretien et/ou de charge peut s'avérer nécessaire après le début du traitement par le somatrogon (voir «Interactions»).
Les patients doivent être surveillés afin de permettre la détection d'une baisse des concentrations sériques de cortisol. Chez les patients présentant un hypoadrénalisme connu, il convient de veiller tout particulièrement à la nécessité d'augmenter la dose de glucocorticoïdes.
Modifications du squelette
Chez les patients présentant des troubles endocriniens, y compris ceux qui présentent un GHD, le risque de développer une épiphysiolyse de la tête fémorale est accru. On ignore si un traitement par GH augmente le risque de telles modifications. Les parents et le médecin traitant doivent être attentifs à la survenue possible d'une claudication progressive, de douleurs à la hanche et au genou et/ou d'une réduction de la mobilité articulaire. Un examen orthopédique peut être indiqué.
En période de forte croissance, une scoliose est susceptible de progresser chez tous les enfants. Par conséquent, d'éventuels signes de scolioses doivent être surveillés pendant le traitement. Cependant, rien n'indique à ce jour que le traitement par GH augmente l'incidence ou la gravité de la scoliose.
Néoplasies
On ignore dans quelle mesure les taux d'IGF-1 plus élevés observés sous traitement par le somatrogon, en comparaison de l'utilisation quotidienne de somatropine, pourraient favoriser le développement d'une tumeur. C'est pourquoi les patients sous traitement par GH doivent en principe être surveillés attentivement afin de détecter un éventuel développement de tumeurs.
Les patients présentant des antécédents de maladies tumorales (y compris ceux chez lesquels la GHD est la conséquence d'une maladie tumorale) ont été exclus des études cliniques. Par mesure de précaution, Ngenla ne doit donc pas être utilisé chez ces patients. Si un traitement doit tout de même être administré, le patient doit être étroitement surveillé pendant le traitement par le somatrogon afin de détecter d'éventuelles récidives tumorales.
La survenue d'une leucémie a été rapportée chez un nombre restreint d'enfants traités par GH. Cependant, rien n'indique qu'un traitement par GH augmente l'incidence des leucémies chez les patients ne présentant pas de facteurs prédisposants.
Les patients sous traitement par GH doivent être surveillés pour détecter une augmentation de la taille ou des signes de modifications malignes de nævi préexistants, car une croissance accrue de nævi préexistants a été rapportée.
Chez les patients ayant vaincu un cancer pendant l'enfance (appelés «childhood cancer survivors»), un risque accru de deuxièmes néoplasies a été rapporté sous traitement par GH. Il s'agissait le plus fréquemment de tumeurs intracrâniennes, en particulier de méningiomes. Ces tumeurs ont surtout été observées chez des patients ayant reçu une radiothérapie de la tête dans le cadre du traitement de leur première néoplasie.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions graves d'hypersensibilité systémique (telles qu'une anaphylaxie, un angioœdème) ont été signalées lors de l'administration d'autres préparations à base de GH. Si une telle réaction se produit, l'administration de Ngenla doit être immédiatement interrompue, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes. Le médicament ne doit plus être utilisé chez des patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à Ngenla (voir «Contre-indications»).
Réactions au site d'injection
Des réactions locales au site d'injection (telles que douleurs, érythème, prurit, gonflement, induration, sensation de chaud, hématome, hypertrophie ou inflammation) ont été observées pendant la phase principale de l'étude pivot, en particulier au début du traitement (pendant les six premiers mois). De telles réactions ont été signalées chez 43% des patients traités par le somatrogon, contre 25% des patients ayant reçu des injections quotidiennes de somatropine. Le symptôme le plus fréquent était la survenue de douleurs locales (chez 39% des patients traités par le somatrogon et 25% des patients recevant des injections quotidiennes de somatropine). Dans les deux groupes de traitement, les réactions étaient généralement temporaires.
Des plaintes similaires ont été signalées pendant la prolongation ouverte de l'étude pivot. L'incidence des réactions locales était plus élevée chez ces patients ayant été traités par la somatropine en administration quotidienne pendant la phase principale de l'étude et ayant reçu du somatrogon pour la première fois pendant la période de prolongation ouverte.
Formation d'anticorps
Dans l'étude pivot, la présence d'anticorps a été détectée chez 77% des patients traités par le somatrogon. Aucune influence sur l'efficacité ou la sécurité n'a été constatée dans les études. Chez les patients qui ne répondent pas suffisamment au traitement, les anticorps dirigés contre le somatrogon doivent être détectés en plus de l'analyse d'autres causes possibles.
Aucune information n'est disponible à ce jour sur la persistance des anticorps après l'arrêt du traitement par somatrogon, ni sur les éventuels effets à long terme.
Affections critiques aiguës
L'utilisation de GH à des doses pharmacologiques a été associée à une mortalité accrue chez les patients atteints d'affections critiques aiguës consécutives à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou dans la région abdominale, à un polytraumatisme ou en cas d'insuffisance respiratoire aiguë (voir «Contre-indications»). Il n'existe aucune donnée concernant un traitement de substitution chez les patients atteints de GHD. Chez les patients traités par Ngenla et atteints d'une affection critique aiguë, le bénéfice attendu de la poursuite du traitement doit être attentivement évalué par rapport au risque potentiel.
Précautions supplémentaires
En cas d'insuffisance antéhypophysaire totale ou partielle, il peut s'avérer nécessaire d'instituer un traitement substitutif par des hormones supplémentaires (telles que des glucocorticoïdes). Dans ce cas, étant donné que les glucocorticoïdes peuvent réduire l'efficacité des GH, la croissance doit être étroitement surveillée. La posologie d'un tel traitement complémentaire doit être ajustée avec une extrême précision afin d'éviter tout effet inhibiteur sur la croissance.
Des cas de pancréatite sous traitement par GH ont été rapportés, en particulier chez les enfants. Si un patient sous traitement par le somatrogon présente des douleurs abdominales hautes aiguës et sévères, une pancréatite doit être incluse dans le diagnostic différentiel.
Le somatrogon a été étudié exclusivement chez des patients pédiatriques atteints de GHD (déficit appelé nanisme hypophysaire). Aucune donnée n'est disponible concernant d'autres formes de troubles de la croissance tels que le retard de croissance dû au syndrome de Turner, les troubles de la croissance en cas d'insuffisance rénale chronique, le syndrome de Prader-Willi ou les troubles de la croissance chez les patients petits pour leur âge gestationnel (PAG). Par conséquent, Ngenla ne doit pas être utilisé dans ces groupes de patients.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Dans des cas isolés, les préparations à base de GH qui, comme Ngenla, contiennent l'agent conservateur métacrésol ont été associées à des myosites. En cas de survenue de myalgies ou de douleurs excessives au site d'injection, la créatine kinase doit être déterminée. Si une myosite est diagnostiquée par une biopsie ainsi que des taux élevés de créatine kinase ou si une autre réaction d'hypersensibilité au métacrésol est éventuellement suspectée, le traitement doit être remplacé par une préparation sans métacrésol.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsAucune étude d'interaction n'a été menée avec le somatrogon. Les indications suivantes se basent sur les expériences correspondantes réalisées avec la GH recombinante appliquée au quotidien. Il est probable qu'elles s'appliquent également au somatrogon.
Interactions pharmacocinétiques
La GH peut augmenter la clairance des substances métabolisées par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (telles que les hormones sexuelles, les corticostéroïdes, les anticonvulsivants et la ciclosporine). La pertinence clinique n'a pas encore été établie.
Un traitement par GH inhibe l'enzyme microsomale 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 1 (11βHSD-1), nécessaire à la transformation de la cortisone en son métabolite actif, le cortisol, dans les tissus hépatiques et adipeux. Il en résulte une diminution de la concentration de cortisol dans le sérum (voir «Mises en garde et précautions»).
La transformation d'autres glucocorticoïdes, tels que la prednisone dans leurs métabolites actifs survient également grâce aux 11βHSD-1. De ce fait, une dose plus élevée de prednisone peut s'avérer nécessaire en cas d'utilisation concomitante de GH.
Interactions pharmacodynamiques
Glucocorticoïdes
Un traitement simultané par des glucocorticoïdes inhibe l'effet de stimulation de la croissance d'un traitement de substitution par GH. Chez les patients présentant simultanément un déficit en hormone adrénocorticotrope (ACTH), la posologie du traitement substitutif par glucocorticoïdes doit donc être soigneusement ajustée (voir «Mises en garde et précautions»).
Antidiabétiques
Chez les diabétiques pour lesquels un traitement médicamenteux est requis, une adaptation de la posologie du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire après le début du traitement par le somatrogon (voir «Mises en garde et précautions»).
Une administration simultanée de gonadotrophines, d'androgènes ou d'anabolisants peut avoir un effet additif sur la maturation osseuse.
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les effets d'une concentration élevée de GH sur des stades spécifiques de l'embryogenèse ou de la croissance fœtale chez l'homme n'ont pas encore été élucidés. Par conséquent, le somatrogon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Les patientes en âge de procréer ne doivent pas utiliser le somatrogon sans une contraception fiable, leur choix devant se porter sur les méthodes non hormonales. Les jeunes filles poursuivant un traitement par le somatrogon après la ménarche doivent être conseillées au sujet des méthodes de contraception non hormonales.
Il a été démontré que le somatrogon à des concentrations thérapeutiques n'a aucune influence significative sur les résultats des tests de grossesse effectués au moyen d'un échantillon de sang ou d'urine.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée concernant l'utilisation du somatrogon pendant l'allaitement. On ignore si le somatrogon passe dans le lait maternel.
Par mesure de précaution, il convient de choisir soit d'arrêter Ngenla soit de renoncer à l'allaitement, en évaluant les avantages de l'allaitement pour l'enfant et les avantages du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée au sujet du risque d'infertilité chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé dans une étude menée chez le rat (voir «Données précliniques»).
Chez le rat, on a observé un allongement du cycle œstral et de l'intervalle copulatoire ainsi qu'une augmentation du nombre de corps jaunes, mais aucun effet n'a été observé sur l'indice d'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée. Aucune influence du somatrogon n'est cependant attendue sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLa sécurité du somatrogon a été évaluée dans une étude de phase III menée chez 224 patients pédiatriques atteints de GHD (voir «Propriétés/Effets»).
Les effets indésirables les plus fréquents observés sous somatrogon pendant la phase principale de l'étude étaient des réactions au site d'injection (43%), des céphalées (19%) et des réactions d'hypersensibilité (19%).
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: formation d'anticorps contre le somatrogon (77%; voir «Mises en garde et précautions»), réactions d'hypersensibilité (19%, telles qu'une éosinophilie, une conjonctivite allergique, de la fièvre).
Affections endocriniennes
Fréquents: hypothyroïdie.
Occasionnels: insuffisance corticosurrénale.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: élévation du phosphate sérique (14%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (19%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: rash cutané généralisé.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgies, douleurs dans une extrémité.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'injection (43%; voir «Mises en garde et précautions») (cela comprend par ex. des douleurs au site d'injection, un érythème, un prurit).
Immunogénicité
Dans l'étude pivot (voir «Propriétés/Effets») 77% des 109 patients traités par le somatrogon ont été testés positifs aux anticorps contre le médicament (anti-drug antibodies, ADAs). Aucune corrélation entre le statut des anticorps et le profil de sécurité n'a été observée à ce jour. Les paramètres d'efficacité ont également montré des résultats comparables entre les patients avec et sans ADAs.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucune étude n'a été menée avec des doses de somatrogon >0.66 mg/kg/semaine et aucune expérience de surdosage n'est disponible.
Selon l'expérience acquise avec des préparations à base de GH administrées quotidiennement, un surdosage aigu pourrait entraîner initialement une hypoglycémie et, par la suite, une hyperglycémie. En cas de surdosage chronique, des signes de gigantisme et/ou d'acromégalie peuvent apparaître, conformément aux effets d'un excès de GH humaine.
Il n'existe aucun antidote spécifique. Le cas échéant, un surdosage de somatrogon doit être pris en charge par un traitement symptomatique et des mesures de soutien.
Propriétés/EffetsCode ATC
H01AC08
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le somatrogon est une glycoprotéine produite par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (lignée cellulaire CHO). Il est constitué de la séquence d'acides aminés de l'hormone de croissance humaine (hGH) avec une copie du peptide C-terminal (CTP) de la chaîne β de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à l'extrémité N-terminale et deux copies du CTP (en tandem) à l'extrémité C-terminale. Les domaines de glycosylation et de CTP entraînent un allongement de la demi-vie.
Le somatrogon se lie au récepteur de la GH et entraîne une augmentation de la concentration sérique du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (Insulinlike Growth Factor 1, IGF-1), qui contribue à l'efficacité clinique. Chez les patients pédiatriques atteints de GHD, la GH et l'IGF-1 stimulent la croissance et augmentent la vitesse de croissance.
Efficacité clinique
L'efficacité du somatrogon dans le traitement des enfants et des adolescents atteints de GHD a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée activement portant sur 224 patients pédiatriques. Au cours de la phase principale de l'étude d'une durée de 12 mois, l'administration de somatrogon une fois par semaine (0.66 mg/kg/semaine) a été comparée à l'utilisation quotidienne de somatropine (0.034 mg/kg/jour). Elle a été suivie d'une prolongation ouverte à un bras, au cours de laquelle tous les patients ont reçu du somatrogon une fois par semaine. Les participants inclus étaient des enfants prépubères présentant un déficit avéré en GH (c'est-à-dire un retard de croissance hypophysaire), âgés de 3 à 10 ans (filles) ou 11 ans (garçons), qui n'avaient encore jamais été traités par GH recombinante. Les patients présentant d'autres causes de retard de croissance étaient exclus de l'étude. Les critères d'inclusion étaient une vitesse de croissance inférieure au 25e percentile ainsi qu'un SDS IGF-1<-1.
Le critère d'efficacité principal était la vitesse de croissance annualisée après 12 mois de traitement. Les principaux critères secondaires étaient notamment le SDS de la taille et la variation du SDS de la taille par rapport à la valeur initiale.
L'âge moyen lors de l'inclusion dans l'étude était de 7.7 ans dans tous les groupes de traitement (minimum 3.01, maximum 11.96). 40% des patients étaient âgés de >3 ans à ≤7 ans, 60% de >7 ans. 72% des patients étaient de sexe masculin, 28% étaient de sexe féminin. 75% des patients étaient blancs, 20% asiatiques et 1% étaient noirs. Environ 68% des patients avaient des pics de GH plasmatiques ≤7 ng/ml; la taille moyenne était de -2.86 SDS. 40% des patients inclus présentaient un SDS initial de l'IGF-1<-2 (indiquant un déficit prononcé en GH), cette proportion étant légèrement plus élevée dans le groupe somatrogon que dans le groupe de contrôle (44% vs 36.5%).
Le critère principal a permis de démontrer la non-infériorité du somatrogon administré une fois par semaine par rapport à la somatropine administrée quotidiennement. Numériquement, la vitesse de croissance était légèrement plus élevée sous somatrogon (somatrogon 10.10 cm/an, GH conventionnelle 9.78 cm/an; non significatif). Les résultats des critères secondaires importants étaient cohérents.
Dans le cadre de la prolongation ouverte, à ce jour, 91 patients ont été traités pendant au moins 2 ans par l'administration hebdomadaire de somatrogon. Après 2 ans, une amélioration progressive du SDS de la taille a été observée par rapport à la valeur initiale.
La prolongation d'une étude de phase II a permis de recueillir les données de 31 patients pour une durée de traitement par le somatrogon allant jusqu'à 7.7 ans. Ces données limitées indiquent que l'efficacité du somatrogon est maintenue même en cas d'utilisation à long terme. Lors du dernier examen, le SDS moyen de ces patients était de -0.39 (écart-type [SD] 0.95) et la variation cumulée moyenne du SDS par rapport à la valeur initiale était de 3.37 (SD 1.27).
PharmacocinétiqueLes paramètres pharmacocinétiques du somatrogon ont été déterminés par une analyse pharmacocinétique de population portant sur les données de 42 patients pédiatriques (tranche d'âge de 3 à 15.5 ans) atteints de GHD.
Absorption
Après injection sous-cutanée, les concentrations sériques ont augmenté lentement. La concentration maximale a été atteinte 6 à 18 heures après l'administration.
Chez les patients pédiatriques atteints de GHD, l'exposition au somatrogon a augmenté proportionnellement à la dose à des posologies de 0.25 mg/kg/semaine, 0.48 mg/kg/semaine et 0.66 mg/kg/semaine. Aucune accumulation du somatrogon n'a été observée après une administration hebdomadaire. Chez les patients pédiatriques atteints de GHD, la concentration maximale moyenne à l'état d'équilibre estimée par la pharmacocinétique de population après 0.66 mg/kg/semaine était de 690 ng/ml.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints de GHD, le volume central apparent moyen de distribution estimé par la pharmacocinétique de population était de 0.812 l/kg et le volume périphérique apparent de distribution était de 0.169 l/kg.
Métabolisme
Le métabolisme du somatrogon n'a pas fait l'objet d'études cliniques. On suppose que le métabolisme du somatrogon est un catabolisme protéique classique assurant la récupération ultérieure des acides aminés ainsi que leur retour dans la circulation systémique.
Élimination
Chez les patients pédiatriques atteints de GHD, la clairance apparente moyenne estimée par la pharmacocinétique de population était de 0.0336 l/h/kg. Les patients ayant été testés positifs à l'ADA ont présenté une diminution d'environ 25.8% de la clairance apparente du somatrogon. Avec une demi-vie effective estimée à 28.3 heures, le somatrogon reste présent dans la circulation pendant environ 6 jours après l'administration de la dernière dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, groupe ethnique, sexe et poids corporel
Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l'âge (de 3 à 15.7 ans), le sexe (66.7% d'hommes) et le groupe ethnique (95.2% de blancs) des patients pédiatriques atteints de GHD n'exercent aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du somatrogon. Une augmentation du poids corporel a entraîné une diminution de l'exposition au somatrogon. Une posologie de 0.66 mg/kg/semaine garantit une exposition systémique suffisante pour un poids corporel compris entre 10 et 54 kg (c'est-à-dire la fourchette étudiée dans les études cliniques).
Données précliniquesLes données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Le somatrogon a fait l'objet d'études de toxicité en administration unique et répétée chez le rat et le singe rhésus. Dans les études précliniques, les résultats au site d'injection étaient le seul effet sur un organe cible. Chez le rat, une augmentation attendue du poids corporel a été observée, car il s'agit d'un effet pharmacodynamique primaire de la GH et d'un effet secondaire de l'augmentation des taux d'IGF-1. D'autres résultats liés à l'activité pharmacologique du somatrogon ont été observés chez le rat dans les glandes mammaires, le foie, les reins et la rate.
Génotoxicité et carcinogénicité
Aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Les effets potentiels du somatrogon sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce ont été étudiés chez des rats mâles et femelles après une injection sous-cutanée de somatrogon, dont la dose a entraîné 14 fois l'exposition clinique maximale attendue. Le somatrogon a entraîné un allongement du cycle œstral et de l'intervalle copulatoire ainsi qu'une augmentation du nombre de corps jaunes, mais n'a eu aucun effet sur l'indice d'accouplement, la fertilité ou le nombre d'embryons viables ni sur le développement embryonnaire précoce.
Aucun signe d'atteinte fœtale n'a été identifié après l'administration sous-cutanée d'une dose de somatrogon 14 fois supérieure à l'exposition clinique maximale attendue à des rates gravides pendant l'organogenèse.
Dans une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, des rates gravides ont reçu du somatrogon en injection sous-cutanée tous les 2 jours, du 6e jour de gestation au 20e jour de lactation, à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg. Aucune toxicité n'a été observée chez la mère ni aucun effet indésirable chez les descendants de première génération. À la dose la plus élevée (14 fois l'exposition clinique maximale attendue), le somatrogon a entraîné une augmentation du poids corporel moyen chez les descendants des deux sexes de la première génération et un allongement de l'intervalle copulatoire moyen chez les descendants femelles de la première génération. Cela correspond à un allongement du cycle œstral. Cependant, aucun effet associé sur l'indice d'accouplement n'a été observé.
Remarques particulièresIncompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture / après la première utilisation
28 jours.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver Ngenla avec le capuchon du stylo prérempli en place et à l'abri de la lumière solaire directe.
Ngenla peut être conservé jusqu'à 4 heures à température ambiante (jusqu'à 30 °C) avant chaque injection (pour un maximum de 5 injections) (par ex. pour être réchauffé avant utilisation afin de rendre l'injection plus agréable). Cependant, Ngenla doit être remis au réfrigérateur après chaque utilisation. Il ne doit pas être exposé à une température supérieure à 30 °C et ne doit être laissé à température ambiante pendant plus de 4 heures lors d'aucune utilisation. Le stylo Ngenla doit être éliminé après sa cinquième utilisation. Le stylo Ngenla doit également être éliminé s'il a été exposé à une température supérieure à 30 °C ou s'il est resté hors du réfrigérateur pendant plus de 4 heures.
La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 28 jours à partir de la première utilisation du stylo prérempli lorsqu'il est conservé à des températures situées entre 2 et 8 °C entre chaque utilisation.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler ni exposer à la chaleur. Ngenla ne doit plus être utilisé s'il a été congelé ou exposé à la chaleur. Dans ces cas, le stylo comprenant la solution restante doit être éliminé immédiatement.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas agiter.
Remettre le capuchon protecteur en place sur le stylo prérempli après chaque injection.
Le stylo prérempli non ouvert peut être conservé temporairement, jusqu'à 4 heures, à une température allant jusqu'à 30 °C.
Pour connaître les conditions de conservation après la première utilisation du médicament, voir «Stabilité après ouverture / après la première utilisation».
Remarques concernant la manipulation
Pour des informations détaillées, voir le mode d'emploi figurant dans les informations destinées aux patients (notice d'emballage).
Chaque stylo prérempli de Ngenla est destiné à être utilisé par un seul patient. Un stylo prérempli de Ngenla ne doit jamais être transmis d'un patient à un autre, même si une nouvelle canule est utilisée.
La solution doit être contrôlée avant utilisation afin de vérifier l'absence de particules, de particules en suspension, d'opacités et de décoloration. Le médicament ne doit pas être utilisé s'il apparaît trouble ou jaune foncé, ou si des particules/particules en suspension sont visibles.
Ne pas agiter. Le médicament peut être endommagé après avoir été agité.
L'utilisation du stylo prérempli ne doit pas dépasser 28 jours après la première administration, même s'il contient encore du médicament. Il ne doit plus être utilisé au-delà de la date de péremption.
Préparation du stylo
Le stylo prérempli contenant la solution stérile de somatrogon peut être utilisé aussitôt qu'il est retiré du réfrigérateur. Pour rendre l'injection plus agréable, le stylo peut être laissé à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant 30 minutes.
Utilisation
Le site d'injection choisi doit être préparé selon la description figurant dans l'information destinée aux patients (notice d'emballage). Chaque injection doit être effectuée sur un site d'injection différent.
Dans tous les cas, une nouvelle canule stérile doit être fixée avant l'utilisation. Les canules ne doivent pas être réutilisées. La canule utilisée pour l'application doit être retirée après chaque injection et le stylo doit être conservé sans canule afin d'éviter toute obstruction de la canule et toute contamination. Remettre le capuchon protecteur sur le stylo prérempli après l'injection.
En cas d'obstruction de la canule (c'est-à-dire lorsqu'aucun liquide ne s'écoule à l'extrémité de la canule), il convient de suivre les indications fournies dans le mode d'emploi accompagnant la notice d'emballage.
Même après l'administration correcte de toutes les doses, il peut rester une petite quantité de solution stérile de somatrogon dans le stylo. Les patients ne doivent pas essayer d'utiliser la solution restante, mais éliminer le stylo selon les instructions.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation68265 (Swissmedic).
PrésentationEmballage contenant 1 stylo prérempli à 24 mg/1.2 ml [A].
Emballage contenant 1 stylo prérempli à 60 mg/1.2 ml [A].
Les canules ne sont pas fournies dans l'emballage. Ngenla peut être administré au moyen de canules d'une longueur de 4 mm à 8 mm et d'une taille de 31 à 32G.
Titulaire de l’autorisationPfizer AG, Zürich.
Mise à jour de l’informationFévrier 2023.
LLD V006
|
