Propriétés/Effets

Code ATC
J02AC04
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe une enzyme, le lanostérol-14 alpha déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la synthèse biologique de l'ergostérol.
Pharmacodynamique
Microbiologie
Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Concernant l'activité in vitro du posaconazole, on dispose des données figurant dans le Tableau 1, qui sont basées sur deux études de surveillance dans chacune desquelles >3000 isolats cliniques de champignons provenant du monde entier ont été analysés (isolats de levures et moisissures de 2014 et 2015 respectivement isolats de moisissures de 2010-2018). La signification clinique de ces données in vitro est toutefois inconnue.
Tableau 1: Activité in vitro du posaconazole face aux espèces fongiques

Les données microbiologiques indiquent en outre que le posaconazole agit efficacement contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
Résistances
Il existe des isolats cliniques connus qui présentent une sensibilité réduite au posaconazole. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.
Associations avec d'autres antimycosiques
L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ou des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements concomitants présentent des bénéfices supplémentaires.
Efficacité clinique
Prévention des infections fongiques invasives
Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.
Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413). Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%] p=0,048). L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209).
Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (c.-à-d. entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).
L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Le nombre d'infections par Aspergillus était significativement inférieur (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).
Infections fongiques invasives
Une étude non comparative a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole en suspension buvable à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses à un total de n=51 patients présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole ou à des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe de témoins externes, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe de témoins externes était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
Fusariose: 11 des 24 patients présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 124 jours, mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 patients ont été considérés comme répondant au traitement.
Chromoblastomycose/mycétome: 9 des 11 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 268 jours, mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.
Coccidioïdomycose: 11 des 16 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 296 jours, mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des résultats cliniques présents au début du traitement).
Emploi chez les patients pédiatriques
Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans et présentant des infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez l'adulte.
En outre, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole en prévention d'une infection fongique invasive. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte (voir aussi «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).
On ne dispose pas de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les patients âgés de moins de 13 ans. Il n'existe que des données en nombre limité d'études sur le traitement préventif des infections fongiques invasives pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans.