Pharmacocinétique

Absorption
Lorsque Posaconazol Viatris suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800 mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800 mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. La répartition de la dose journalière totale (800 mg) en quatre doses de 200 mg par jour par rapport à deux doses de 400 mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.
L'état d'équilibre a été atteint après 7-10 jours.
Effet de l'alimentation sur l'absorption
Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec une solution nutritive orale (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Posaconazol Viatris suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec une solution nutritive orale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le posaconazole est lié en grande partie aux protéines (>98%), principalement à la sérumalbumine. Il a un volume de distribution moyen apparent de 1774 litres.
Métabolisme
Le posaconazole n'a pas de grands métabolites circulants. Les concentrations de posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. La plupart des métabolites circulants sont composés de glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (médiés par les CYP450) ont été observées.
Élimination
Après administration de la suspension buvable, le posaconazole est éliminé avec une demi-vie moyenne de 35 heures (entre 20 et 66 heures).
Après administration de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la substance radiomarquée sont retrouvés dans les selles, dont la majorité (66% de la dose radiomarquée) est constituée de posaconazole inchangé. 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous la forme de posaconazole inchangé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Après administration de 800 mg/jour d'une suspension buvable de posaconazole (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
Patients âgés
La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez les patients jeunes et âgés. Sous suspension buvable, chez 24 sujets âgés la Cmax et l'ASC étaient respectivement de 26% et 29% supérieures à celles mesurées chez 24 sujets âgés de 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé dans des études cliniques d'efficacité était comparable chez les patients jeunes et âgés.
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variation considérable chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) (>96% CV [coefficient de variation]) par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). En raison de la grande variabilité de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent être plus étroitement contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Le posaconazole n'est pas dialysable.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude menée auprès de n=12 patients atteints d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Le nombre de données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limité, la prudence est de mise en cas d'emploi de posaconazole chez ces patients.
Sexe
La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est par conséquent inutile d'ajuster la dose de Posaconazol Viatris en fonction du sexe.
Groupe ethnique
L'ASC et la Cmax du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.