Composition

Principes actifs
Ézétimibe et atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).
Excipients
Couche d'atorvastatine:
Cellulose microcristalline, mannitol, carbonate de calcium, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, polysorbate 80, oxyde de fer jaune E172, stéarate de magnésium.
Couche d'ézétimibe:
Mannitol, croscarmellose sodique, povidone K 29-32, dodécylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Pellicule:
10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg: lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane E171, macrogol 4000.
10/80 mg: hypromellose, talc, macrogol 400, dioxyde de titane E171, oxyde de fer jaune E172.
Chaque comprimé pelliculé de 10 mg/10 mg contient 2,88 mg de lactose et 2,36 mg de sodium; chaque comprimé pelliculé de 10 mg/20 mg contient 3,96 mg de lactose et 3,08 mg de sodium; chaque comprimé pelliculé de 10 mg/40 mg contient 6,12 mg de lactose et 4,52 mg de sodium; chaque comprimé pelliculé de 10 mg/80 mg contient 7,40 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypercholestérolémie primaire
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha diminue, lorsqu'il est utilisé en accompagnement d'un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le cholestérol HDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou d'hyperlipidémie mixte.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d'autres traitements concomitants (comme par exemple une aphérèse LDL).

Posologie/Mode d’emploi

Le patient devrait suivre un régime hypolipémiant approprié, lequel devrait être poursuivi pendant le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha. La posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient en fonction des taux initiaux de cholestérol LDL, des objectifs thérapeutiques recommandés et de la réponse du patient au traitement. Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être pris sous forme de dose unique, indépendant de l'heure du jour et des repas.
Adultes
Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
La fourchette des doses d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha se situe entre 10/10 et 10/80 mg une fois par jour. La dose d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha recommandée au début du traitement est de 10/10 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.
Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
La dose d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha recommandée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 ou 10/80 mg une fois par jour. Chez ces patients, Ezetimib-Atorvastatin-Mepha devrait être pris en complément d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
Traitement associé
Administration concomitante avec des échangeurs d'anions
La prise d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha devra se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'un échangeur d'anions.
Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains médicaments antiviraux contre le VIH ou le VHC
On devrait éviter le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha chez les patients prenant de la ciclosporine ou des inhibiteurs de protéase du VIH tipranavir plus ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir. Chez les patients infectés par le VIH qui prennent du lopinavir plus ritonavir, Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit être prescrit qu'avec prudence et à la plus faible dose nécessaire. Chez les patients qui prennent de la clarithromycine, de l'itraconazole ou certains médicaments contre l'hépatite C (elbasvir ou grazoprévir), ou chez les patients infectés par le VIH qui prennent une association de saquinavir plus ritonavir, de darunavir plus ritonavir, de fosamprénavir plus ritonavir ou du fosamprénavir seul, le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être limité à la dose de 10/20 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée. Chez les patients qui prennent l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C bocéprévir, le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être limité à la dose de 10/40 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Autres traitements hypolipémiants concomitants
L'association d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de fibrates n'est pas recommandée, car la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe associé à des fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates, et «Interactions», Autres interactions).
Gemfibrozil: L'administration concomitante d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de gemfibrozil doit être évitée.
Fénofibrate: La prudence est de mise lorsqu'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et le fénofibrate sont prescrits, car le fénofibrate administré seul peut causer des myopathies.
Si l'on soupçonne une cholélithiase chez un patient qui reçoit Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et d'envisager un traitement hypolipémiant alternatif (voir l'information professionnelle du fénofibrate et de l'acide fénofibrique).
Autres fibrates: La co-administration d'ézétimibe et d'autres fibrates n'a pas été examinée. L'administration concomitante d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et d'autres fibrates n'est donc pas recommandée.
Anticoagulants: Lors de l'administration concomitante d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (comme Marcoumar® ou Sintrom®), le temps de Quick et l'INR doivent être étroitement déterminés (voir «Interactions», Autres interactions).
Colchicine: Des myopathies, y compris des rhabdomyolyses, ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de colchicine; la prudence est donc de mise en cas de prescription concomitante d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de colchicine (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions», Autres interactions).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha n'est pas indiqué (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance hépatique).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Étant donné que l'âge avancé (≥65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandé.

Contre-indications

·Ezetimib-Atorvastatin-Mepha est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'ézétimibe, à l'atorvastatine ou à l'un des excipients.
·Affection hépatique active ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques.
·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Myopathie/Rhabdomyolyse
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha contient de l'atorvastatine. La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. Une myopathie peut progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux nettement élevé de créatine phosphokinase (CPK) (>10x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une défaillance rénale.
Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association à l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.
Tous les patients qui commencent un traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ou chez lesquels la dose d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et incités à signaler immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.
Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM): de très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement ou si les symptômes et signes musculaires persistent après l'arrêt d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des taux de créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
Avant le traitement
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement en cas de facteurs de risque suivants:
·insuffisance rénale,
·hypothyroïdie,
·antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,
·antécédents de myopathies lors du traitement par des statines ou des fibrates,
·antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,
·chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
·situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions et dans des populations particulières incluant les sous-populations génétiques (voir «Pharmacocinétique»).
Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué soigneusement par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique des patients affectés est recommandée.
Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (>5x LSN), le traitement ne devra pas être initié.
Dosage de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile.
Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé (>5× LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
·Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre.
·En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (>5x LSN), le traitement doit être arrêté.
·Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤5× LSN.
·En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.
·Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (>10x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.
·Il y a eu des rapports très rares d'une myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) pendant ou après le traitement avec des statines, y compris l'atorvastatine. IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezetimib-Atorvastatin-Mepha, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
Les recommandations posologiques concernant l'association d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha avec de divers médicaments, pour lesquels le risque de développer une myopathie est accru, sont mentionnées dans le Tableau 1.
Tableau 1:
Interactions médicamenteuses de l'atorvastatine associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse

* Utiliser avec prudence et à la plus faible dose nécessaire
Avant d'associer ces substances mentionnées dans le Tableau 1 à l'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques figurant dans le Tableau 1 doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose initiale et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques de CPK mais ceux-ci ne garantissent pas d'éviter des myopathies sévères.
Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de la co-administration d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Ezetimib-Atorvastatin-Mepha chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions», Autres interactions).
Myasthénie et myasthénie oculaire
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»). Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.
Enzymes hépatiques
Dans des études contrôlées de traitement d'association, au cours desquelles les patients ont reçu de l'ézétimibe et de l'atorvastatine simultanément, des élévations consécutives des transaminases (≥3x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir «Effets indésirables»).
Les tests de la fonction hépatique ASAT, ALAT doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d'atteinte hépatique pendant le traitement, un test de la fonction hépatique doit être réalisé. Les patients chez lesquels une élévation des transaminases se développe doivent être observés jusqu'à la disparition de cette anomalie. Si l'élévation d'ALAT ou d'ASAT se maintient à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha.
Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des valeurs sériques modérément élevées des transaminases ont été observées. Ces modifications sont survenues peu de temps après le début du traitement, étaient dépendantes de la dose et souvent transitoires. Elles n'étaient pas accompagnées de symptômes et n'ont pas exigé d'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques, des élévations marquées persistantes des enzymes (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sont apparues chez moins de 1% des patients. Dans les études cliniques, les fréquences de ces événements ont été respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les différents dosages d'atorvastatine de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Ces élévations n'étaient généralement pas accompagnées de jaunisse ni d'autres symptômes cliniques. Après une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt de l'administration du médicament, les transaminases sont redescendues aux valeurs antérieures au début du traitement. Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou présentent un antécédent de maladies hépatiques.
Insuffisance hépatique
Comme on ignore les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezetimib-Atorvastatin-Mepha n'est pas recommandé chez ces patients.
Utilisation chez des patients ayant récemment subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un AIT
Dans une analyse post-hoc de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dans laquelle 4731 patients sans cardiopathie coronarienne et ayant subi un AVC ou un AIT au cours des 6 mois précédents ont été traités avec 80 mg d'atorvastatine ou un placebo, une incidence plus élevée d'AVC hémorragiques est apparue dans le groupe sous 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe sous placebo. L'élévation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient souffert d'un accident hémorragique ou d'un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Chez les patients avec des antécédents d'accident hémorragique ou d'infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par 80 mg d'atorvastatine est incertain. Par conséquent, il convient de clarifier soigneusement le risque potentiel d'accident hémorragique avant d'instaurer le traitement. L'incidence des AVC hémorragiques mortels a été similaire dans les deux groupes de traitement. Des AVC hémorragiques non mortels sont survenus significativement plus fréquemment dans le groupe sous atorvastatine que dans le groupe sous placebo.
Yeux
En l'absence de tout traitement médicamenteux, on doit s'attendre – suite au processus de vieillissement – à une prévalence accrue de la cataracte. Les données cliniques ne fournissent aucun indice d'effets défavorables de l'atorvastatine sur le cristallin de l'œil humain.
Diabète
Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances peuvent augmenter la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
Détermination de la créatine-phosphokinase
La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
Examen avant le début du traitement
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants:
·atteinte de la fonction rénale
·hypothyroïdie
·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale
·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou d'un fibrate
·abus d'alcool
·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente d'autres facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise du rapport bénéfice/risque et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il faudrait renoncer à commencer une thérapie.
Surveillance durant le traitement
Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement devrait être arrêté.
L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.
Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé à la dose la plus faible et sous surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.
Remarque concernant les excipients
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Ezétimibe/atorvastatine
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée lorsque l'ézétimibe était administré simultanément à l'atorvastatine.
Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-Co-A-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B), peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec l'atorvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.
Interactions au niveau du CYP3A4
Les inhibiteurs du cytochrome P3A4 augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la composante atorvastatine d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse):
Erythromycine/clarithromycine: L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) était élevée de manière significative par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Par conséquent, Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités par la clarithromycine, et la dose de 10/20 mg d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase).
Association avec des inhibiteurs de protéase: Lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de diverses associations d'inhibiteurs de protéase du VIH ainsi que de l'inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, l'AUC de l'atorvastatine était significativement augmentée par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha chez les patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, doit donc être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha à des patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH lopinavir/ritonavir. On utilisera en outre la plus faible dose nécessaire. Chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase du VIH saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir seul ou fosamprénavir/ritonavir, la dose d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être administrée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Chez les patients traités avec l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit pas dépasser 10/40 mg. En outre, une étroite surveillance clinique est recommandée.
Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole 200 mg était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 10/20 mg et devrait être utilisée avec prudence.
Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de l'atorvastatine, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la ciclosporine et l'ézétimibe, des taux augmentés d'ézétimibe ont été observés chez des patients ayant subi une transplantation rénale (en moyenne de 3,4 fois, chez un patient atteint d'insuffisance rénale grave jusqu'à 12 fois) ainsi que des taux augmentés de ciclosporine chez des volontaires sains (+15% après des doses multiples de 20 mg d'ézétimibe).
Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre), on a observé des concentrations plasmatiques d'atorvastatine plus élevées (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas d'enzymes du cytochrome P450 métabolisant les médicaments. Lors des études cliniques de pharmacocinétique, l'ézétimibe n'a influencé ni l'activité métabolique du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni l'activité de la N-acétyltransférase.
Inhibiteurs du transporteur OATP1B1: L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de ciclosporine doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Autres interactions
Antiacides: L'utilisation simultanée d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n'est accordée à cette diminution du taux d'absorption.
La prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0,66; voir Tableau 7: Maalox TC, «Pharmacocinétique»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
Cholestyramine: L'utilisation simultanée de cholestyramine a diminué l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. La prise d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha devrait se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation de cholestyramine.
Fibrates (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates):
Gemfibrozil: Selon des résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Il est possible que cela entraîne une élévation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). En raison du risque élevé de myopathie/rhabdomyolyse lors de l'utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de gemfibrozil, l'administration simultanée d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de gemfibrozil doit être évitée.
Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,7 fois.
Fénofibrate: En raison de l'augmentation connue du risque de myopathie lors du traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, en cas d'administration concomitante de fénofibrate, Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit être associé au fénofibrate qu'avec prudence.
Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,5 fois.
Autres fibrates: L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates, n'a pas été examinée. La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. L'association d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et d'autres fibrates n'est pas recommandée.
Préparations systémiques à base d'acide fusidique:
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'atorvastatine, et d'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à l'issue potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Ezetimib-Atorvastatin-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
Dérivés de la coumarine (warfarine): L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 adultes sains de sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Après la commercialisation, des valeurs augmentées d'INR ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine (voir «Posologie/Mode d'emploi», Anticoagulants).
L'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement lors de l'instauration d'un traitement concomitant par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha.
L'effet d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha sur le temps de prothrombine n'a pas été étudié.
Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'atorvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'adapter la dose d'atorvastatine. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'un facteur 1,9, en partie par inhibition du CYP3A et/ou de la BCRP. La dose d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit donc pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise d'atorvastatine, retardée par rapport à l'administration de la rifampicine, a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0,74; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise de l'un ou l'autre des médicaments.
Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour [rapport AUC: 1,15 (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»)]. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et des contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1,28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1,19) (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
Amlodipine: Dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation cliniquement non significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 1,18, voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse ont été décrits, lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (par ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
Sulfonylurées: Des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de sulfonylurées.
Phénazone: L'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.
Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique de l'atorvastatine.
Daptomycine: Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse.
L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption de la prise de médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir des répercussions minimes sur le résultat d'un traitement au long cours de l'hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres composants de la biosynthèse du cholestérol sont des éléments essentiels du développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du fœtus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la thérapie devra être arrêtée et la patiente informée des risques possibles pour le fœtus.
Ézétimibe
On ne dispose pas de données cliniques sur des femmes enceintes ayant été exposées à l'ézétimibe. Les études de monothérapie avec l'ézétimibe menées sur des animaux n'ont pas mis en évidence, directement ou indirectement, d'effet nocif sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal.
L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/fœtal chez des rates gravides n'a pas montré d'effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins.
Atorvastatine
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de l'atorvastatine pendant la grossesse. Après exposition intra-utérine à des statines, des anomalies congénitales ont été rapportées dans de rares cas.
Allaitement
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha est contre-indiqué en période d'allaitement. En raison du potentiel d'effets indésirables graves pour les nourrissons allaités, les femmes allaitantes ne devraient pas prendre Ezetimib-Atorvastatin-Mepha (voir «Contre-indications»).
Ézétimibe
Des études chez des rates ont montré que l'ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si l'ézétimibe passe dans le lait maternel humain. C'est pourquoi l'utilisation d'ézétimibe chez les femmes qui allaitent n'est pas recommandée, sauf si l'avantage attendu justifie le risque potentiel pour l'enfant.
Atorvastatine
Des études chez des rates ont montré que l'atorvastatine passe dans le lait maternel. On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Etant donné le risque potentiel par le nourrisson, les mères sous traitement par l'atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été menées. Toutefois, certains des effets indésirables rapportés sous Ezetimib-Atorvastatin-Mepha peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines chez certains patients. La réponse à Ezetimib-Atorvastatin-Mepha peut varier d'un individu à l'autre (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Expériences tirées d'études cliniques
Adultes
Ezétimibe-atorvastatine
La sécurité d'ezétimibe-atorvastatine ou d'une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine (en monopréparation) correspondante à l'utilisation de l'ézétimibe-atorvastatine (préparation combinée) a été étudiée chez 2'400 patients dans le cadre de 7 études cliniques.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000), très rarement (<1/10'000), à une fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) sous ézétimibe-atorvastatine:
Infections et infestations:
Occasionnels: grippe.
Affections psychiatriques:
Occasionnels: dépression, insomnie, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux:
Occasionnels: sensation de vertiges, dysgueusie, céphalées, paresthésies.
Fréquence inconnue: myasthénie.
Affections cardiaques:
Occasionnels: bradycardie sinusale.
Affections vasculaires:
Occasionnels: bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: diarrhée.
Occasionnels: troubles abdominaux, distension abdominale, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen inférieur, douleurs dans l'abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, flatulence, selles fréquentes, gastrite, nausées, troubles gastriques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnels: acné, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquents: myalgie.
Occasionnels: arthralgie, douleurs dorsales, fatigue musculaire, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: myasthénie oculaire.
Troubles généraux:
Occasionnels: asthénie, fatigue, malaise, œdème.
Investigations:
Occasionnels: élévation de l'ALAT et/ou de l'ASAT, phosphatase alcaline augmentée, CPK sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, valeurs anormales de la fonction hépatique, prise de poids.
Valeurs de laboratoire:
Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3x LSN de façon répétée) était de 0,6% sous ézétimibe/atorvastatine. Ces augmentations des transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient spontanément ou après l'arrêt du traitement à leur valeur initiale (voir «Mises en garde et précautions», Enzymes hépatiques).
Aucun des patients traités par ézétimibe/atorvastatine n'a présenté de valeur de la CPK correspondant à ≥10x la LSN.
Expérience post-marketing et autres expériences issues d'études cliniques:
Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés après l'introduction d'ézétimibe/atorvastatine sur le marché ou dans des études cliniques avec l'ézétimibe ou l'atorvastatine ou après leur introduction sur le marché:
Ézétimibe:
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquence inconnue: thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire:
Des allergies (1,7% sous ézétimibe vs. 0,8% sous placebo) ont été observées dans des études cliniques.
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angioœdème, éruption cutanée et urticaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Occasionnels: diminution de l'appétit.
Affections vasculaires:
Occasionnels: hypertension artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Occasionnels: toux.
Affections gastro-intestinales:
Occasionnels: maladie de reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, gastrite.
Fréquence inconnue: pancréatite.
Affections hépatobiliaires:
Fréquence inconnue: hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite, cholestase, lésions hépatiques induites par le médicament.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnels: prurit, éruption cutanée.
Fréquence inconnue: réactions cutanées indésirables graves (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et érythème polymorphe
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Occasionnels: douleurs cervicales.
Fréquence inconnue: myosite, myopathie/rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux:
Occasionnels: douleurs thoraciques, douleurs, œdème périphérique.
Atorvastatine:
Infections et infestations:
Fréquents: rhinopharyngite.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Rares: thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire:
Fréquents: réactions allergiques.
Très rares: réactions anaphylactiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents: hyperglycémie.
Occasionnels: hypoglycémie, anorexie, prise de poids.
Affections psychiatriques:
Occasionnels: cauchemars.
Affections du système nerveux:
Occasionnels: vertige, hypoesthésies.
Rares: neuropathie périphérique.
Très rares: amnésie, perte du goût.
Après l'introduction sur le marché, de rares cas d'altérations cognitives (p.ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, altération de la capacité de mémorisation, confusion) ont été rapportés sous statines. Ces altérations cognitives ont été rapportées avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité, réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
Affections oculaires:
Occasionnels: vision trouble.
Rares: trouble de la vue.
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Occasionnels: acouphènes.
Très rares: perte de l'audition.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Fréquents: douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis.
Affections gastro-intestinales:
Occasionnels: vomissements, renvois.
Rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires:
Occasionnels: hépatite.
Rares: cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnels: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire.
Rares: angioœdème.
Très rares: œdème angioneurotique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite bulleuse, y compris érythème polymorphe.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquents: douleurs musculosquelettiques, crampes musculaires, gonflements des articulations.
Occasionnels: douleurs cervicales.
Rares: myosite, ténosynovite, myopathie, rhabdomyolyse.
Très rares: rupture de tendon.
Fréquence inconnue: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
La rhabdomyolyse est une maladie engageant potentiellement le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Affections des organes de reproduction et du sein:
Rares: impuissance.
Troubles généraux:
Occasionnels: œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.
Investigations:
Fréquents: valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase.
Occasionnels: leucocyturie.
Les effets indésirables sévères suivants ont en outre été rapportés pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de pseudo-lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Ezetimib-Atorvastatin-Mepha
Il n'existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha. Lors d'un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
Ézétimibe
Dans des études cliniques, des traitements par l'ézétimibe à des doses de 50 mg/jour chez 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours et de 40 mg/jour chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote sur 26 semaines ont été généralement bien tolérés.
Quelques cas de surdosage ont été signalés dont la plupart n'étaient pas accompagnés d'effets indésirables. Les effets indésirables rapportés ne revêtaient pas de caractère sévère.
Atorvastatine
Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place avec, si nécessaire, la mise en œuvre de mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. En raison de la forte liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, il ne faut pas s'attendre à ce que sa clairance soit améliorée de façon significative par l'hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
C10BA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha est un médicament hypolipémiant qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et de phytostérols apparentés, ainsi que la synthèse endogène du cholestérol.
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha
Le cholestérol présent dans le plasma provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Ezetimib-Atorvastatin-Mepha contient l'ézétimibe et l'atorvastatine, deux substances hypolipémiantes dont les mécanismes d'action sont complémentaires. Ezetimib-Atorvastatin-Mepha diminue les valeurs augmentées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.
Ézétimibe
L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L'ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. les statines, les échangeurs d'anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.
Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54% en comparaison avec le placebo.
Une série d'études précliniques ont été réalisées pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe dans l'inhibition de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption de [14C]-cholestérol sans affecter l'absorption de triglycérides, d'acides gras, d'acides biliaires, de progestérone, d'éthinylestradiol ni des vitamines A et D liposolubles.
Atorvastatine
L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A en mévalonate, le précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans des lipoprotéines à très faible densité (Very-Low-Density-Lipoproteins, VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les protéines à faible densité (Low-Density-Lipoproteins, LDL) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.
L'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol et de lipoprotéines dans le plasma en inhibant la HMG-CoA-réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie. Cela augmente le nombre de récepteurs hépatiques des LDL à la surface des cellules, ce qui accélère la capture et la dégradation des LDL.
L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une élévation puissante et durable de l'activité des récepteurs des LDL, liée à une modification favorable de la qualité des particules circulantes de LDL.
Efficacité clinique
Au cours d'études cliniques contrôlées, l'ézétimibe/atorvastatine a permis une réduction significative des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol non-HDL ainsi qu'une augmentation du cholestérol HDL chez des patients atteints d'hypercholestérolémie.
Hypercholestérolémie primaire
Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d'hyperlipidémie, 628 patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et 246 patients ont été traités pendant une période supplémentaire allant jusqu'à 48 semaines. Les patients de l'étude sur 12 semaines ont reçu de manière randomisée du placebo, de l'ézétimibe (10 mg), de l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80). Au terme de l'étude de 12 semaines, des patients appropriés ont été assignés pour une période supplémentaire de 48 semaines à un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10 à 10/80) ou à un traitement par l'atorvastatine (10 à 80 mg/jour).
Les patients qui ont reçu toutes les doses d'ézétimibe/atorvastatine ont été comparés avec les patients qui ont reçu toutes les doses d'atorvastatine. Par rapport à l'atorvastatine seule, l'ézétimibe/atorvastatine a entraîné une diminution significativement plus forte du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C, ainsi qu'une augmentation significativement plus forte du HDL-C (voir Tableau 2).
Tableau 2:
Réponse à l'ézétimibe/atorvastatine chez des patients atteints d'hyperlipidémie primaire
(Variation moyennea en % au bout de 12 semaines par rapport à la valeur initiale sans traitementb)

a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
b Valeur initiale – en l'absence de traitement hypolipémiant
c Ezétimibe/atorvastatine groupé (10/10 à 10/80) a réduit de manière significative le cholestérol total, le LDL-C, l'apo B, les TG, le non-HDL-C et a élevé de manière significative le HDL-C en comparaison avec toutes les doses groupées d'atorvastatine (10 à 80 mg)
Les variations des critères lipidiques après le traitement supplémentaire de 48 semaines par l'ézétimibe/atorvastatine (toutes les doses) ou par l'atorvastatine (toutes les doses) ont concordé généralement avec les données à 12 semaines susmentionnées.
Une étude multicentrique contrôlée de 14 semaines, en double aveugle, a été menée auprès de 621 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), de cardiopathie coronarienne ou de facteurs de risque cardiovasculaire multiples (≥2) qui suivaient un régime conforme à NCEP Step I ou plus strict. Tous les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement associé d'ézétimibe et d'atorvastatine (10/10) soit une monothérapie d'atorvastatine 20 mg/jour. Chez les patients qui, au bout de 4 et/ou 9 semaines de traitement randomisé, n'avaient pas atteint leur valeur cible de LDL-C, la dose d'atorvastatine a été doublée.
Ezétimibe/atorvastatine 10/10 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, des TG et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 20 mg. Les résultats concernant le HDL-C n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 3). En outre, lors de la 4ème semaine, les patients qui avaient atteint un LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) étaient significativement plus nombreux dans le groupe sous ézétimibe/atorvastatine 10/10 que dans le groupe sous 20 mg d'atorvastatine: 12% vs. 2%. Les valeurs initiales moyennes de LDL-C chez les patients sous ézétimibe/atorvastatine 10/10 et 20 mg d'atorvastatine étaient respectivement de 186 mg/dl et de 187 mg/dl.
Tableau 3:
Réponse à l'ézétimibe/atorvastatine au bout de 4 semaines chez des patients atteints de cardiopathie coronarienne ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire multiples et une valeur de LDL-C ≥130 mg/dl
(Variation moyenne* en % par rapport à la valeur initiale†)

* Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
† Patients sous 10 mg d'atorvastatine passant ensuite à ézétimibe/atorvastatine 10/10 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 20 mg
‡ p<0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
L'essai «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, a inclus 184 patients présentant une valeur de LDL-C ≥2,6 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque modérément accru de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 20 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]), ont été randomisés pour un traitement soit avec de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à 10/20) soit avec 40 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
Ezétimibe/atorvastatine 10/20 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg. Les résultats concernant le HDL-C et les TG n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 4). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous ézétimibe/atorvastatine 10/20 que de patients sous 40 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl): 84% vs. 49%.
Tableau 4:
Réponse à l'ézétimibe/atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
(Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)

a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
b Patients sous 20 mg d'atorvastatine passant ensuite à ézétimibe/atorvastatine 10/20 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 40 mg
c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
L'essai «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) était une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, dans laquelle ont été inclus 556 patients qui présentaient une valeur de LDL-C ≥1,8 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque élevé de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 40 mg d'atorvastatine pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<1,8 mmol/l [<70 mg/dl]), ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à 10/40) soit 80 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
Ezétimibe/atorvastatine 10/40 s'est avéré significativement plus efficace qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg en ce qui concerne la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C. Les résultats relatifs au HDL-C n'ont pas présenté de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 5). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous ézétimibe/atorvastatine 10/40 que de patients sous 80 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl): 74% vs. 32%.
Tableau 5:
Réponse à l'ézétimibe/atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
(Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)

a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
b Patients sous 40 mg d'atorvastatine passant ensuite à ézétimibe/atorvastatine 10/40 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 80 mg
c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
Dans une étude de 8 semaines contrôlée par placebo, en double aveugle, 308 patients présentant une hypercholestérolémie et déjà sous une monothérapie d'atorvastatine, qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (valeur cible de LDL-C basée sur la valeur initiale de LDL-C et sur le risque de cardiopathie coronarienne), ont été assignés par randomisation à un traitement par 10 mg d'ézétimibe ou à un placebo en complément de leur traitement par l'atorvastatine en cours.
Parmi les patients traités par l'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C au début du traitement (~83%), un nombre significativement plus élevé de patients qui avaient reçu par randomisation une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine que de patients randomisés pour recevoir le placebo en association avec l'atorvastatine ont atteint leur valeur cible de LDL-C au moment fixé de l'étude: 72% vs. 27%. L'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser la valeur du LDL-C de façon significativement plus forte (25%) que le placebo ajouté à l'atorvastatine (4%). En outre, l'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser le cholestérol total, l'apo B et les TG de façon significative par rapport au placebo ajouté à l'atorvastatine.
Dans une étude multicentrique contrôlée de 12 semaines, en double aveugle, avec 2 phases, 1539 patients qui présentaient un risque cardio-vasculaire élevé et une valeur initiale de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine ont été assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: 20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine ou ézétimibe/atorvastatine 10/10. Après un traitement de 6 semaines (phase I), les patients sous 20 mg d'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C <100 mg/dl sont passés, conformément à un schéma de randomisation établi au début de la phase I, à un traitement par soit 40 mg d'atorvastatine soit ézétimibe/atorvastatine 10/20 pendant 6 semaines (phase II). Les patients qui avaient pris 10 mg de rosuvastatine pendant la phase I sont passés, de façon analogue, à 20 mg de rosuvastatine ou à ézétimibe/atorvastatine 10/20 pendant la phase II. Les réductions du LDL-C et des comparaisons entre le groupe ézétimibe/atorvastatine, et les autres groupes de traitement examinés sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6:
Réponse à l'ézétimibe/atorvastatine* chez des patients à haut risque présentant une valeur de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine au début de l'étude

* Administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine correspondant 10/10
† Valeur estimée de M (sur la base de la méthode selon Huber; obtention de l'IC à 95% et de la valeur p à partir d'un modèle robuste de régression comportant des termes pour le traitement et le début de l'étude)
‡ Les changements en pourcentage de la moyenne géométrique des TG par rapport au début de l'étude ont été calculés sur la base d'une rétro-transformation via une potentialisation de la moyenne des moindres carrés basée sur le modèle et sont exprimés comme (moyenne géométrique – 1) multiplié par 100.
Le Tableau 6 ne contient pas de données sur la comparaison des effets de l'ézétimibe/atorvastatine 10/10 avec ceux de doses supérieures à 20 mg d'atorvastatine ou à 10 mg de rosuvastatine.
À la semaine 12 (phase II), dans la comparaison entre les patients ayant reçu ézétimibe/atorvastatine 10/20 et ceux ayant reçu 40 mg d'atorvastatine seule ou 20 mg de rosuvastatine seule, l'ézétimibe/atorvastatine a entraîné une baisse du LDL-C significativement supérieure à celle de l'atorvastatine seule (-17,4% vs. -6,9%) ou la rosuvastatine seule (-17,1% vs. -7,5%). L'ézétimibe/atorvastatine a également entraîné une baisse plus importante du cholestérol total, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C que l'atorvastatine seule ou la rosuvastatine seule.
Ézétimibe
Dans deux études multicentriques menées en double aveugle et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) des triglycérides (-8%) et de cholestérol non-HDL (-17%), et a augmenté les taux de cholestérol HDL (+3%). La réduction du LDL-C était indépendante de l'âge, du sexe et de la valeur initiale du LDL-C.
Atorvastatine
Dans une étude contrôlée par placebo («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT), l'effet de 10 mg d'atorvastatine sur les cardiopathies coronariennes létales et non létales a été évalué chez 10305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans qui présentaient des valeurs de cholestérol total ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) et au moins trois facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été observés sur une période médiane de 3,3 ans. À la dose de 10 mg, l'atorvastatine a induit une réduction significative (p = 0,0005) de la fréquence des événements coronariens (cardiopathies coronariennes létales [46 événements dans le groupe sous placebo vs. 40 événements dans le groupe sous atorvastatine] ou IM non létaux [108 événements dans le groupe sous placebo vs. 60 événements dans le groupe sous atorvastatine]) de 36% (sur la base d'une incidence de 1,9% pour l'atorvastatine vs. 3,0% pour le placebo).

Pharmacocinétique

Introduction générale
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha
La bioéquivalence d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha avec l'administration simultanée de doses correspondantes de comprimés d'ézétimibe et d'atorvastatine a été démontrée.
Absorption
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha
Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe et de l'atorvastatine lors d'une administration sous forme de comprimés pelliculés d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha sont comparables à ceux démontrés pour les comprimés des médicaments individuels.
Ézétimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.
Atorvastatine
L'atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 2 heures. L'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. Après une administration orale, les comprimés pelliculés d'atorvastatine présentent une biodisponibilité de 95 à 99% par rapport à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à une clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à une métabolisation hépatique de premier passage. La prise de nourriture n'a eu aucun effet sur l'absorption de l'atorvastatine.
Distribution
Ézétimibe
Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.
Atorvastatine
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine est liée à ≥98% à des protéines plasmatiques.
Métabolisme
Ézétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale.
L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.
Atorvastatine
L'atorvastatine est métabolisée par la voie du cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. Outre d'autres voies métaboliques, ces produits sont ensuite métabolisés par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de la HMG-CoA-réductase par des métabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle induite par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de la HMG-CoA-réductase est attribuée à des métabolites actifs.
Élimination
Ézétimibe
Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
Atorvastatine
L'atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après métabolisation hépatique et/ou extra-hépatique. Il semble cependant que le médicament ne subisse aucune circulation entéro-hépatique significative. La demi-vie moyenne d'élimination du plasma de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'humain. La demi-vie de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 20 à 30 heures, ce que l'on attribue à la contribution des métabolites actifs.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Enfants et adolescents
Ezétimibe
L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans.
Atorvastatine
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant.
Patients âgés
Ézétimibe
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe.
Atorvastatine
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les personnes âgées en bonne santé que chez les jeunes adultes, tandis que les effets sur les lipides sont comparables à ceux exercés sur des populations de patients plus jeunes.
Race
Une méta-analyse des études de pharmacocinétique avec l'ézétimibe n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les Caucasiens.
Sexe
Ézétimibe
La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes (<20%) que chez les hommes. La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
Atorvastatine
Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes chez les femmes et chez les hommes (femmes: Cmax environ 20% plus élevée et AUC environ 10% inférieure). Ces différences n'ont pas eu de pertinence clinique car elles n'ont pas entraîné de différences cliniquement significatives en termes d'effets sur les lipides entre les hommes et les femmes.
Troubles de la fonction hépatique
Ézétimibe
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance hépatique).
Atorvastatine
Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées chez les patients atteints d'une affection hépatique chronique alcoolique toxique (Child-Pugh B) (Cmax d'environ 16 fois et AUC d'environ 11 fois).
Troubles de la fonction rénale
Ézétimibe
Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée à des patients (n = 8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).
Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
Atorvastatine
L'insuffisance rénale n'a pas d'effet sur la concentration plasmatique ni sur les effets sur les lipides de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Hémodialyse
Atorvastatine
Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez des patients en insuffisance rénale terminale, on ne doit pas s'attendre, en raison du niveau élevé de liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, à ce qu'une hémodialyse améliore de façon significative la clairance de l'atorvastatine.
Tableau 7: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions».
* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml-1,2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2,5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1,71) ont été rapportées.
** Rapport basé sur la valeur unique, 8-16 h selon le dosage.
† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car la prise d'atorvastatine après la rifampicine est associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.
‡ La dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
Tableau 8: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions».

Données précliniques

L'effet hypocholestérolémiant de l'ézétimibe a été étudié chez le singe rhésus, un modèle du métabolisme du cholestérol chez l'humain, et chez le chien. Des singes rhésus ont été alimentés avec une nourriture contenant du cholestérol censée reproduire l'alimentation occidentale humaine. Il s'est avéré que l'ézétimibe possède une ED50 de 0,0005 mg/kg/jour pour l'inhibition d'une élévation du taux plasmatique de cholestérol (ED100 = 0,003 mg/kg/jour). L'ED50 chez le chien était de 0,007 mg/kg/jour. Ces résultats soulignent le fait que l'ézétimibe est un très puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol.
Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets indésirables hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.
Toxicité aiguë
Chez l'animal, après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ou de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens, aucun effet toxique n'a été observé.
Toxicité chronique
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha
La sécurité d'une administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine a été évaluée chez le rat et le chien. Lorsque l'ézétimibe était administré sur une période de trois mois en même temps que l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine, les constatations toxicologiques correspondaient à celles faites lors de l'administration des statines seules.
Ézétimibe
L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec administration de doses journalières allant jusqu'à 1500 mg/kg à des rats mâles et jusqu'à 500 mg/kg à des rats femelles, jusqu'à 500 mg/kg à des souris et jusqu'à 300 mg/kg à des chiens, aucune toxicité spécifique d'un organe n'a été trouvée.
Mutagénicité
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha
L'association d'ézétimibe et d'atorvastatine s'est avérée non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo.
Ézétimibe
L'ézétimibe s'est révélé non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo.
Atorvastatine
In vitro, l'atorvastatine n'a été ni mutagène ni clastogène dans les tests suivants, avec ou sans activation métabolique: test d'Ames chez Salmonella typhimurium et Escherichia coli, test de mutation du gène HGPRT dans des cellules pulmonaires de hamster chinois, test d'aberrations chromosomiques avec des cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine s'est avérée négative dans le test in vivo du micro-noyau chez la souris.
Carcinogénicité
Ézétimibe
L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel carcinogène dans des études de 2 ans chez la souris et le rat.
Atorvastatine
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec des paliers de doses de 10, 30 et 100 mg/kg/jour, on a constaté 2 tumeurs rares dans le tissu musculaire d'animaux femelles recevant de hautes doses: dans un cas, il s'agissait d'un rhabdomyosarcome, dans l'autre d'un fibrosarcome. Cette dose correspond à une valeur de l'AUC0-24 plasmatique d'environ 16 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez la souris, l'application de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour a entraîné une augmentation significative d'adénomes hépatiques chez les mâles du groupe recevant la dose élevée et de carcinomes hépatiques chez les femelles du groupe recevant la dose élevée. Ces constatations ont été faites pour des valeurs de l'AUC0-24 plasmatique correspondant à environ 6 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
Toxicité sur la reproduction
Ézétimibe
L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles.
Atorvastatine
Dans des études menées chez le rat avec des doses allant jusqu'à 175 mg/kg (15 fois l'exposition chez l'humain), aucune altération de la fertilité n'a été constatée. Chez 2 rats sur 10 qui ont été traités pendant 3 mois par 100 mg/kg/jour d'atorvastatine (16 fois l'AUC humaine à la dose de 80 mg), une aplasie et une aspermie de l'épididyme ont été observées; sous 30 et 100 mg/kg est apparue une réduction significative du poids des testicules et, sous 100 mg/kg, une réduction du poids des épididymes. Des rats mâles auxquels on a administré, sur une période de 11 semaines avant l'accouplement, une dose de 100 mg/kg/jour, ont présenté une baisse de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration des spermatozoïdes, ainsi qu'une augmentation des spermatozoïdes anormaux. Chez des chiens qui ont reçu pendant deux ans des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg, l'atorvastatine n'a provoqué aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ni aucune modification histopathologique des organes de reproduction.
Développement
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha
L'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène chez le rat. Chez des lapines gestantes, une faible incidence de malformations squelettiques (fusion des sternèbres et des vertèbres caudales) a été observée après administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr de l'ézétimibe total) et d'atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active de l'atorvastatine correspondait à ≥1,4 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr.
Ézétimibe
L'ézétimibe ne s'est pas révélé tératogène chez le rat ou le lapin et n'a eu aucune influence sur le développement pré- et post-natal.
Atorvastatine
L'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin. Ces doses ont entraîné une exposition environ 30 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 20 fois supérieure à l'exposition humaine chez le lapin, sur la base de la surface corporelle (mg/m2).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68282 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés 10/10: 30 et 90 (B).
Comprimés pelliculés 10/20: 30 et 90 (B).
Comprimés pelliculés 10/40: 30 et 90 (B).
Comprimés pelliculés 10/80: 30 et 90 (2 x 45) (B).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2024.
Numéro de version interne: 3.1