Mises en garde et précautions

Myopathie/Rhabdomyolyse
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha contient de l'atorvastatine. La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. Une myopathie peut progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux nettement élevé de créatine phosphokinase (CPK) (>10x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une défaillance rénale.
Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association à l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.
Tous les patients qui commencent un traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ou chez lesquels la dose d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et incités à signaler immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.
Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM): de très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement ou si les symptômes et signes musculaires persistent après l'arrêt d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des taux de créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
Avant le traitement
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement en cas de facteurs de risque suivants:
·insuffisance rénale,
·hypothyroïdie,
·antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,
·antécédents de myopathies lors du traitement par des statines ou des fibrates,
·antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,
·chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
·situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions et dans des populations particulières incluant les sous-populations génétiques (voir «Pharmacocinétique»).
Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué soigneusement par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique des patients affectés est recommandée.
Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (>5x LSN), le traitement ne devra pas être initié.
Dosage de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile.
Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé (>5× LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
·Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre.
·En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (>5x LSN), le traitement doit être arrêté.
·Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤5× LSN.
·En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.
·Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (>10x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.
·Il y a eu des rapports très rares d'une myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) pendant ou après le traitement avec des statines, y compris l'atorvastatine. IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezetimib-Atorvastatin-Mepha, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
Les recommandations posologiques concernant l'association d'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha avec de divers médicaments, pour lesquels le risque de développer une myopathie est accru, sont mentionnées dans le Tableau 1.
Tableau 1:
Interactions médicamenteuses de l'atorvastatine associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse

* Utiliser avec prudence et à la plus faible dose nécessaire
Avant d'associer ces substances mentionnées dans le Tableau 1 à l'Ezetimib-Atorvastatin-Mepha, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques figurant dans le Tableau 1 doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose initiale et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques de CPK mais ceux-ci ne garantissent pas d'éviter des myopathies sévères.
Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de la co-administration d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Ezetimib-Atorvastatin-Mepha chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions», Autres interactions).
Myasthénie et myasthénie oculaire
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»). Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.
Enzymes hépatiques
Dans des études contrôlées de traitement d'association, au cours desquelles les patients ont reçu de l'ézétimibe et de l'atorvastatine simultanément, des élévations consécutives des transaminases (≥3x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir «Effets indésirables»).
Les tests de la fonction hépatique ASAT, ALAT doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d'atteinte hépatique pendant le traitement, un test de la fonction hépatique doit être réalisé. Les patients chez lesquels une élévation des transaminases se développe doivent être observés jusqu'à la disparition de cette anomalie. Si l'élévation d'ALAT ou d'ASAT se maintient à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha.
Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des valeurs sériques modérément élevées des transaminases ont été observées. Ces modifications sont survenues peu de temps après le début du traitement, étaient dépendantes de la dose et souvent transitoires. Elles n'étaient pas accompagnées de symptômes et n'ont pas exigé d'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques, des élévations marquées persistantes des enzymes (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sont apparues chez moins de 1% des patients. Dans les études cliniques, les fréquences de ces événements ont été respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les différents dosages d'atorvastatine de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Ces élévations n'étaient généralement pas accompagnées de jaunisse ni d'autres symptômes cliniques. Après une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt de l'administration du médicament, les transaminases sont redescendues aux valeurs antérieures au début du traitement. Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha. Le traitement par Ezetimib-Atorvastatin-Mepha ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou présentent un antécédent de maladies hépatiques.
Insuffisance hépatique
Comme on ignore les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezetimib-Atorvastatin-Mepha n'est pas recommandé chez ces patients.
Utilisation chez des patients ayant récemment subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un AIT
Dans une analyse post-hoc de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dans laquelle 4731 patients sans cardiopathie coronarienne et ayant subi un AVC ou un AIT au cours des 6 mois précédents ont été traités avec 80 mg d'atorvastatine ou un placebo, une incidence plus élevée d'AVC hémorragiques est apparue dans le groupe sous 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe sous placebo. L'élévation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient souffert d'un accident hémorragique ou d'un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Chez les patients avec des antécédents d'accident hémorragique ou d'infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par 80 mg d'atorvastatine est incertain. Par conséquent, il convient de clarifier soigneusement le risque potentiel d'accident hémorragique avant d'instaurer le traitement. L'incidence des AVC hémorragiques mortels a été similaire dans les deux groupes de traitement. Des AVC hémorragiques non mortels sont survenus significativement plus fréquemment dans le groupe sous atorvastatine que dans le groupe sous placebo.
Yeux
En l'absence de tout traitement médicamenteux, on doit s'attendre – suite au processus de vieillissement – à une prévalence accrue de la cataracte. Les données cliniques ne fournissent aucun indice d'effets défavorables de l'atorvastatine sur le cristallin de l'œil humain.
Diabète
Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances peuvent augmenter la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
Détermination de la créatine-phosphokinase
La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
Examen avant le début du traitement
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants:
·atteinte de la fonction rénale
·hypothyroïdie
·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale
·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou d'un fibrate
·abus d'alcool
·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente d'autres facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise du rapport bénéfice/risque et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il faudrait renoncer à commencer une thérapie.
Surveillance durant le traitement
Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement devrait être arrêté.
L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.
Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé à la dose la plus faible et sous surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.
Remarque concernant les excipients
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ezetimib-Atorvastatin-Mepha contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».