Propriétés/Effets

Code ATC
C10BA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Ezétimibe Atorvastatine Sandoz (ézétimibe/atorvastatine) est un médicament hypolipémiant qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et de phytostérols apparentés, ainsi que la synthèse endogène du cholestérol.
Ezétimibe Atorvastatine Sandoz
Le cholestérol présent dans le plasma provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Ezétimibe Atorvastatine Sandoz contient l'ézétimibe et l'atorvastatine, deux substances hypolipémiantes dont les mécanismes d'action sont complémentaires. Ezétimibe Atorvastatine Sandoz diminue les valeurs augmentées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.
Ézétimibe
L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L'ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. les statines, les échangeurs d'anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.
Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54% en comparaison avec le placebo.
Une série d'études précliniques ont été réalisées pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe dans l'inhibition de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption de [14C]-cholestérol sans affecter l'absorption de triglycérides, d'acides gras, d'acides biliaires, de progestérone, d'éthinylestradiol ni des vitamines A et D liposolubles.
Atorvastatine
L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A en mévalonate, le précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans des lipoprotéines à très faible densité (Very-Low-Density-Lipoproteins, VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les protéines à faible densité (Low-Density-Lipoproteins, LDL) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.
L'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol et de lipoprotéines dans le plasma en inhibant la HMG-CoA-réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie. Cela augmente le nombre de récepteurs hépatiques des LDL à la surface des cellules, ce qui accélère la capture et la dégradation des LDL.
L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une élévation puissante et durable de l'activité des récepteurs des LDL, liée à une modification favorable de la qualité des particules circulantes de LDL.
Efficacité clinique
Au cours d'études cliniques contrôlées, Ezétimibe Atorvastatine a permis une réduction significative des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol non-HDL ainsi qu'une augmentation du cholestérol HDL chez des patients atteints d'hypercholestérolémie.
Hypercholestérolémie primaire
Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d'hyperlipidémie, 628 patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et 246 patients ont été traités pendant une période supplémentaire allant jusqu'à 48 semaines. Les patients de l'étude sur 12 semaines ont reçu de manière randomisée du placebo, de l'ézétimibe (10 mg), de l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément correspondant à Ezétimibe Atorvastatine (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80). Au terme de l'étude de 12 semaines, des patients appropriés ont été assignés pour une période supplémentaire de 48 semaines à un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément correspondant à Ezétimibe Atorvastatine (10/10 à 10/80) ou à un traitement par l'atorvastatine (10 à 80 mg/jour).
Les patients qui ont reçu toutes les doses d'Ezétimibe Atorvastatine ont été comparés avec les patients qui ont reçu toutes les doses d'atorvastatine. Par rapport à l'atorvastatine seule, Ezétimibe Atorvastatine a entraîné une diminution significativement plus forte du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C, ainsi qu'une augmentation significativement plus forte du HDL-C (voir Tableau 2).
Tableau 2:
Réponse à Ezétimibe Atorvastatine chez des patients atteints d'hyperlipidémie primaire
(Variation moyennea en % au bout de 12 semaines par rapport à la valeur initiale sans traitementb)

a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
b Valeur initiale – en l'absence de traitement hypolipémiant
c Ezétimibe Atorvastatine groupé (10/10 à 10/80) a réduit de manière significative le cholestérol total, le LDL-C, l'apo B, les TG, le non-HDL-C et a élevé de manière significative le HDL-C en comparaison avec toutes les doses groupées d'atorvastatine (10 à 80 mg)
Les variations des critères lipidiques après le traitement supplémentaire de 48 semaines par Ezétimibe Atorvastatine (toutes les doses) ou par l'atorvastatine (toutes les doses) ont concordé généralement avec les données à 12 semaines susmentionnées.
Une étude multicentrique contrôlée de 14 semaines, en double aveugle, a été menée auprès de 621 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), de cardiopathie coronarienne ou de facteurs de risque cardiovasculaire multiples (≥2) qui suivaient un régime conforme à NCEP Step I ou plus strict. Tous les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement associé d'ézétimibe et d'atorvastatine (correspondant à Ezétimibe Atorvastatine 10/10) soit une monothérapie d'atorvastatine 20 mg/jour. Chez les patients qui, au bout de 4 et/ou 9 semaines de traitement randomisé, n'avaient pas atteint leur valeur cible de LDL-C, la dose d'atorvastatine a été doublée.
Ezétimibe Atorvastatine 10/10 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, des TG et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 20 mg. Les résultats concernant le HDL-C n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 3). En outre, lors de la 4ème semaine, les patients qui avaient atteint un LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) étaient significativement plus nombreux dans le groupe sous Ezétimibe Atorvastatine 10/10 que dans le groupe sous 20 mg d'atorvastatine: 12% vs. 2%. Les valeurs initiales moyennes de LDL-C chez les patients sous Ezétimibe Atorvastatine 10/10 et 20 mg d'atorvastatine étaient respectivement de 186 mg/dl et de 187 mg/dl.
Tableau 3:
Réponse à Ezétimibe Atorvastatine au bout de 4 semaines chez des patients atteints de cardiopathie coronarienne ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire multiples et une valeur de LDL-C ≥130 mg/dl
(Variation moyenne* en % par rapport à la valeur initiale†)

* Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
† Patients sous 10 mg d'atorvastatine passant ensuite à Ezétimibe Atorvastatine 10/10 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 20 mg
‡ p<0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
L'essai «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, a inclus 184 patients présentant une valeur de LDL-C ≥2,6 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque modérément accru de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 20 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]), ont été randomisés pour un traitement soit avec de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à Ezétimibe Atorvastatine 10/20) soit avec 40 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
Ezétimibe Atorvastatine 10/20 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg. Les résultats concernant le HDL-C et les TG n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 4). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous Ezétimibe Atorvastatine 10/20 que de patients sous 40 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl): 84% vs. 49%.
Tableau 4:
Réponse à Ezétimibe Atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
(Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)

a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
b Patients sous 20 mg d'atorvastatine passant ensuite à Ezétimibe Atorvastatine 10/20 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 40 mg
c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
L'essai «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) était une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, dans laquelle ont été inclus 556 patients qui présentaient une valeur de LDL-C ≥1,8 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque élevé de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 40 mg d'atorvastatine pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<1,8 mmol/l [<70 mg/dl]), ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à Ezétimibe Atorvastatine 10/40) soit 80 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
Ezétimibe Atorvastatine 10/40 s'est avéré significativement plus efficace qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg en ce qui concerne la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C. Les résultats relatifs au HDL-C n'ont pas présenté de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 5). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous Ezétimibe Atorvastatine 10/40 que de patients sous 80 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl): 74% vs. 32%.
Tableau 5:
Réponse à Ezétimibe Atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
(Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)

a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
b Patients sous 40 mg d'atorvastatine passant ensuite à Ezétimibe Atorvastatine 10/40 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 80 mg
c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
Dans une étude de 8 semaines contrôlée par placebo, en double aveugle, 308 patients présentant une hypercholestérolémie et déjà sous une monothérapie d'atorvastatine, qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (valeur cible de LDL-C basée sur la valeur initiale de LDL-C et sur le risque de cardiopathie coronarienne), ont été assignés par randomisation à un traitement par 10 mg d'ézétimibe ou à un placebo en complément de leur traitement par l'atorvastatine en cours.
Parmi les patients traités par l'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C au début du traitement (~83%), un nombre significativement plus élevé de patients qui avaient reçu par randomisation une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine que de patients randomisés pour recevoir le placebo en association avec l'atorvastatine ont atteint leur valeur cible de LDL-C au moment fixé de l'étude: 72% vs. 27%. L'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser la valeur du LDL-C de façon significativement plus forte (25%) que le placebo ajouté à l'atorvastatine (4%). En outre, l'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser le cholestérol total, l'apo B et les TG de façon significative par rapport au placebo ajouté à l'atorvastatine.
Dans une étude multicentrique contrôlée de 12 semaines, en double aveugle, avec 2 phases, 1539 patients qui présentaient un risque cardio-vasculaire élevé et une valeur initiale de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine ont été assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: 20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine ou Ezétimibe Atorvastatine 10/10. Après un traitement de 6 semaines (phase I), les patients sous 20 mg d'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C <100 mg/dl sont passés, conformément à un schéma de randomisation établi au début de la phase I, à un traitement par soit 40 mg d'atorvastatine soit Ezétimibe Atorvastatine 10/20 pendant 6 semaines (phase II). Les patients qui avaient pris 10 mg de rosuvastatine pendant la phase I sont passés, de façon analogue, à 20 mg de rosuvastatine ou à Ezétimibe Atorvastatine 10/20 pendant la phase II. Les réductions du LDL-C et des comparaisons entre le groupe Ezétimibe Atorvastatine et les autres groupes de traitement examinés sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6:
Réponse à Ezétimibe Atorvastatine* chez des patients à haut risque présentant une valeur de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine au début de l'étude

* Administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine correspondant à Ezétimibe Atorvastatine 10/10
† Valeur estimée de M (sur la base de la méthode selon Huber; obtention de l'IC à 95% et de la valeur p à partir d'un modèle robuste de régression comportant des termes pour le traitement et le début de l'étude)
‡ Les changements en pourcentage de la moyenne géométrique des TG par rapport au début de l'étude ont été calculés sur la base d'une rétro-transformation via une potentialisation de la moyenne des moindres carrés basée sur le modèle et sont exprimés comme (moyenne géométrique – 1) multiplié par 100.
Le Tableau 6 ne contient pas de données sur la comparaison des effets d'Ezétimibe Atorvastatine 10/10 avec ceux de doses supérieures à 20 mg d'atorvastatine ou à 10 mg de rosuvastatine.
À la semaine 12 (phase II), dans la comparaison entre les patients ayant reçu Ezétimibe Atorvastatine 10/20 et ceux ayant reçu 40 mg d'atorvastatine seule ou 20 mg de rosuvastatine seule, Ezétimibe Atorvastatine a entraîné une baisse du LDL-C significativement supérieure à celle de l'atorvastatine seule (-17,4% vs. -6,9%) ou la rosuvastatine seule (-17,1% vs. -7,5%). Ezétimibe Atorvastatine a également entraîné une baisse plus importante du cholestérol total, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C que l'atorvastatine seule ou la rosuvastatine seule.
Ézétimibe
Dans deux études multicentriques menées en double aveugle et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) des triglycérides (-8%) et de cholestérol non-HDL (-17%), et a augmenté les taux de cholestérol HDL (+3%). La réduction du LDL-C était indépendante de l'âge, du sexe et de la valeur initiale du LDL-C.
Atorvastatine
Dans une étude contrôlée par placebo («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT), l'effet de 10 mg d'atorvastatine sur les cardiopathies coronariennes létales et non létales a été évalué chez 10305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans qui présentaient des valeurs de cholestérol total ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) et au moins trois facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été observés sur une période médiane de 3,3 ans. À la dose de 10 mg, l'atorvastatine a induit une réduction significative (p = 0,0005) de la fréquence des événements coronariens (cardiopathies coronariennes létales [46 événements dans le groupe sous placebo vs. 40 événements dans le groupe sous atorvastatine] ou IM non létaux [108 événements dans le groupe sous placebo vs. 60 événements dans le groupe sous atorvastatine]) de 36% (sur la base d'une incidence de 1,9% pour l'atorvastatine vs. 3,0% pour le placebo).