Composition

Principes actifs
Fosnétupitant (sous forme de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant), palonosétron (sous forme de chlorhydrate de palonosétron).
Excipients
Mannitol, édétate disodique (E386), hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (E507) (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Chaque flacon contient environ 24,4 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Akynzeo IV associé à la dexaméthasone est indiqué chez l'adulte pour:
·la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes;
·la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Adultes
La dose recommandée est de 235 mg/0,25 mg (contenu d'un flacon, dilué) et doit être administrée en perfusion de 30 minutes. La perfusion doit être commencée environ 30 minutes avant le début de chaque cycle de chimiothérapie (voir «Remarques particulières»).
À la fin de la perfusion, la ligne intraveineuse doit être rincée avec la même solution véhicule afin de garantir l'administration totale de la dose du médicament.
La dose habituellement recommandée de dexaméthasone orale doit être diminuée d'environ 50% en cas d'administration concomitante avec l'association fosnétupitant et chlorhydrate de palonosétron (voir «Interactions» et le schéma thérapeutique ci-dessous).
Schéma thérapeutique pour les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine

Schéma thérapeutique pour les patients recevant une chimiothérapie combinée anthracycline/cyclophosphamide et une chimiothérapie modérément émétisante

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh 5-8).
Des données limitées sont disponibles pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥9). Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités avec Akynzeo IV.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Un ajustement posologique n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
L'excrétion rénale du nétupitant est négligeable.
Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron.
En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique totale au palonosétron administré par voie intraveineuse est augmentée d'environ 28% par rapport aux volontaires sains. La pharmacocinétique du palonosétron ou du nétupitant n'a pas été étudiée chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale au stade terminal.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été démontrées. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse. L'administration intraveineuse doit se faire sous la forme d'une perfusion de 30 minutes (voir «Remarques particulières»).
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».
À la fin de la perfusion, la ligne intraveineuse doit être rincée avec la même solution véhicule afin de garantir l'administration totale de la dose du médicament.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à un autre composant du produit.
Grossesse

Mises en garde et précautions

Des cas de réactions d'hypersensibilité, y compris d'anaphylaxie, ont été signalés pour le palonosétron, l'un des composants d'Akynzeo IV, avec ou sans hypersensibilité connue à d'autres antagonistes des récepteurs 5HT3.
Le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et peut augmenter l'exposition aux agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4, tels que le docétaxel (voir «Interactions»). Par conséquent, les patients doivent être surveillés afin de détecter toute majoration des effets toxiques des agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4, comme l'irinotécan. En outre, le nétupitant peut également altérer l'efficacité des agents chimiothérapeutiques dont l'activation nécessite une métabolisation par le CYP3A4.
Constipation:
Le palonosétron pouvant augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration.
Syndrome sérotoninergique:
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3. La plupart des cas rapportés étaient associés à l'utilisation concomitante de principes actifs sérotoninergiques (p.ex. des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS], des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN], des inhibiteurs de la monoamine oxydase, la mirtazapine, le fentanyl, le lithium, le tramadol et le bleu de méthylène intraveineux). Certains des cas signalés ont eu une issue fatale. Un cas de syndrome sérotoninergique a également été rapporté dans le cadre du surdosage d'un autre antagoniste des récepteurs 5-HT3 administré seul. La plupart des cas signalés de syndrome sérotoninergique liés à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont survenus en salle de réveil ou dans un centre de perfusion.
En cas de syndrome sérotoninergique, la combinaison suivante de signes et de symptômes peut se produire: modifications de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité autonome (p.ex. tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, transpiration, bouffées vasomotrices et hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, raideur, myoclonie, hyperréflexie et incoordination), convulsions, avec ou sans symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter toute apparition d'un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsqu'Akynzeo IV est utilisé en association avec d'autres agents sérotoninergiques. En cas d'apparition de symptômes d'un syndrome sérotoninergique, Akynzeo IV doit être arrêté et un traitement de soutien doit être instauré. Les patients doivent être informés du risque accru de syndrome sérotoninergique, en particulier lorsqu'Akynzeo IV est utilisé en association avec d'autres agents sérotoninergiques.
Allongement de l'intervalle QT:
Une étude spécifique et approfondie avec ECG a été conduite chez des hommes et femmes volontaires sains prenant du nétupitant par voie orale aux doses de 200 mg ou de 600 mg en association avec du palonosétron par voie orale aux doses de 0,5 mg ou 1,5 mg. L'étude n'a mis en évidence aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres d'ECG. Cependant, Akynzeo IV contenant un antagoniste des récepteurs 5-HT3, la prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou en cas d'administration à des patients présentant un allongement ou une tendance à l'allongement de l'intervalle QT.
Les facteurs de risque sont des antécédents personnels ou familiaux connus d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques, de l'insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, des troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. Toute hypokaliémie et hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration d'Akynzeo IV.
Akynzeo IV ne doit pas être utilisé pour la prévention ni pour le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivant la chimiothérapie, sauf si un autre cycle de chimiothérapie est prévu.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités avec Akynzeo IV, car seules des données limitées sont disponibles pour ces patients (score de Child-Pugh ≥9).
Autres excipients:
Ce médicament contient 24,4 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,22% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte. Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/m), la solution finale contient environ 202 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 10,1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse, le fosnétupitant est rapidement transformé en nétupitant.
Lors de l'administration intraveineuse de fosnétupitant, des interactions avec les principes actifs interagissant avec le nétupitant oral sont probables. Les informations ci-dessous sont issues des études menées avec le nétupitant oral et avec le fosnétupitant administré par voie intraveineuse.
Chez l'être humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale seulement. À la dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'être humain. Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière étant médiée par plusieurs enzymes CYP. Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. D'après les études in vitro, le palonosétron aux concentrations cliniquement pertinentes n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le fosnétupitant a un effet inhibiteur modéré à faible sur l'isoenzyme CYP2C9 et les transporteurs OATP1B1/B3 et P-gp. Cependant, des études pharmacocinétiques basées sur la physiologie ont montré que les interactions in vivo du fosnétupitant avec les médicaments qui sont des substrats de ces enzymes et ces transporteurs ne sont pas pertinentes sur le plan clinique.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du nétupitant
Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
Chez l'être humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale seulement.
À la dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'être humain.
L'administration concomitante d'Akynzeo IV et d'un autre inhibiteur du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de nétupitant.
L'administration concomitante d'Akynzeo IV et d'un médicament qui induit l'activité du CYP3A4 peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de nétupitant, ce qui pourrait entraîner une diminution de l'efficacité d'Akynzeo IV.
L'AUCinf moyenne du palonosétron était supérieure d'environ 65% lorsqu'Akynzeo capsules était associé au docétaxel par rapport à l'étoposide ou au cyclophosphamide. L'AUCinf moyenne du nétupitant, quant à elle, était similaire dans les groupes recevant du docétaxel, de l'étoposide ou du cyclophosphamide.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du palonosétron
Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière étant médiée par plusieurs enzymes CYP.
Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2.
Influence du nétupitant sur la pharmacocinétique d'autres substances
Interaction avec les substrats du CYP3A4
Des études in vitro ont montré que le nétupitant et son métabolite «M1» sont des inhibiteurs du CYP3A4.
Une étude in vivo a confirmé que le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Akynzeo IV peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments administrés simultanément par voie orale, qui sont métabolisés par le CYP3A4.
Dexaméthasone
L'administration concomitante d'une dose unique d'Akynzeo par voie orale (300 mg de nétupitant) ou de fosnétupitant par voie intraveineuse (130 mg, 195 mg et 260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant) et d'un schéma de dexaméthasone par voie orale (20 mg au jour 1, puis 8 mg deux fois par jour du jour 2 au jour 4) a augmenté significativement l'exposition à la dexaméthasone de façon temps- et dose-dépendante.
Le rapport des moyennes géométriques (RMG) et l'intervalle de confiance (IC) à 90% pour l'AUC0−24 de la dexaméthasone avec/sans utilisation concomitante de nétupitant oral ou de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant intraveineux 260 mg étaient respectivement de 1,58 (1,51-1,66) et 1,50 (1,41-1,60) au jour 1. Au jour 4, le RMG (IC) pour l'AUC0−24 était de 2,39 (2,29–2,50) ou de 2,42 (2,10–2,77). Au jour 10, le RMG (IC) pour l'AUC0−24 était de 1,11 (1,07–1,15) avec/sans administration concomitante de nétupitant oral.
Le profil pharmacocinétique du nétupitant administré en association avec la dexaméthasone n'a pas été modifié.
Par conséquent, la dose de dexaméthasone orale doit être diminuée d'environ 50% en cas d'administration concomitante avec Akynzeo par voie orale ou intraveineuse.
Interaction avec les agents chimiothérapeutiques (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)
L'exposition au docétaxel et à l'étoposide a augmenté respectivement de 37% et 21% lors de la co-administration avec Akynzeo. Il n'a pas été observé d'effet uniforme avec le cyclophosphamide lors de la co-administration de nétupitant.
L'exposition systémique totale aux agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4 peut augmenter en cas d'administration concomitante d'Akynzeo.
Les agents chimiothérapeutiques dont on sait qu'ils sont métabolisés par le CYP3A4 sont entre autres le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotécan, le cyclophosphamide, l'ifosfamide, l'imatinib, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine.
La prudence est de mise lorsque des patients reçoivent des agents chimiothérapeutiques principalement métabolisés par le CYP3A4 et il est recommandé de surveiller les effets indésirables de la chimiothérapie.
Interactions entre les différentes substances actives d'Akynzeo et d'autres médicaments

1 par rapport à l'administration concomitante de palonosétron seul
2AUC0−t: AUC de l'instant zéro à l'instant t de la dernière concentration mesurable
Interaction avec les contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'Akynzeo avec une dose orale unique de 60 μg d'éthinylestradiol et de 300 μg de lévonorgestrel n'a pas eu d'effet significatif sur l'AUC de l'éthinylestradiol, mais a augmenté l'AUC du lévonorgestrel de 1,4 fois; des effets cliniques sur l'efficacité de la contraception hormonale sont peu probables. Aucune modification pertinente de la pharmacocinétique du nétupitant et du palonosétron n'a été observée.
Érythromycine et midazolam
L'exposition à l'érythromycine et au midazolam a été augmentée respectivement de 1,3 et 2,4 fois lors de la co-administration de nétupitant. Cela n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Le profil pharmacocinétique du nétupitant n'a pas été affecté par l'administration concomitante de midazolam ou d'érythromycine. Des effets potentiels d'augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être considérés lorsque ces substances sont co-administrées avec Akynzeo IV.
Interaction avec les substrats du CYP2C9
Des interactions avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. warfarine, tolbutamide) sont peu probables. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que ni le palonosétron ni le nétupitant ne sont des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP2C9.
Autres interactions
Autres substrats du CYP450
D'après les études in vitro, il est peu probable que le nétupitant et ses métabolites donnent lieu à des interactions médicamenteuses in vivo par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6 à la dose clinique d'Akynzeo oral.
Le nétupitant et ses métabolites M1, M2 et M3 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
Substrats de la P-gp
Des interactions d'Akynzeo IV avec les médicaments qui sont des substrats de la P-gp sont peu probables. Aucune modification de la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observée lorsque le nétupitant a été administré le jour 8 d'un traitement de 12 jours par digoxine.
Les études in vitro semblent indiquer que le nétupitant est un inhibiteur des transporteurs glycoprotéine P (P-gp) et Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Les études in vitro ont montré que le fosnétupitant est un inhibiteur de la P-gp. Toutefois, une interaction in vivo entre Akynzeo IV et les substrats de la P-gp est considérée comme peu probable.
En cas d'administration concomitante d'une capsule d'Akynzeo et de docétaxel, d'étoposide ou de cyclophosphamide, l'AUC0-∞ du palonosétron n'était augmentée d'env. 65% qu'avec le docétaxel. L'AUC0-∞ du nétupitant était similaire dans les groupes recevant du docétaxel, de l'étoposide ou du cyclophosphamide.
Autres transporteurs
Influence du palonosétron sur la pharmacocinétique d'autres substances
Interaction avec les agents chimiothérapeutiques (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)
Enzymes CYP450
D'après les études in vitro, le palonosétron aux concentrations cliniquement pertinentes n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
D'après les études in vitro, le palonosétron n'est pas inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 ni inducteur des CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4/5. Le CYP2C19 n'a pas été étudié.
Transporteurs
In vitro, le palonosétron s'est révélé inhiber les transporteurs MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 et OAT3. Une interaction in vivo entre Akynzeo sous forme injectable ou de capsules et des substrats de transporteurs est considérée comme peu probable.
Interactions pharmacodynamiques
Interaction avec les médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSN)
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT3 et d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine- noradrénaline (IRSN)). Les signes et symptômes suivants, entre autres, peuvent apparaître: modifications de l'état mental, instabilité autonome et symptômes neuromusculaires. En cas d'apparition de symptômes d'un syndrome sérotoninergique, Akynzeo IV doit être arrêté et un traitement de soutien être instauré.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni le devenir pendant le traitement par fosnétupitant/palonosétron. Chez toutes les femmes préménopausées, un test de grossesse doit être effectué avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à un mois après le traitement par ce médicament.
Grossesse
Fosnétupitant
À ce jour, il n'existe pas de données sur l'utilisation du fosnétupitant ou du nétupitant chez la femme enceinte. Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des effets tératogènes chez le lapin sans marge de sécurité (voir «Données précliniques»).
Palonosétron
À ce jour, il n'existe pas de données sur l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects du palonosétron sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
Akynzeo IV est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Allaitement
On ne sait pas si le palonosétron, le fosnétupitant ou le nétupitant sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Akynzeo IV ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ce médicament et pendant 1 mois après la dernière dose.
Fertilité
Les études animales n'ont révélé aucun effet du nétupitant, du fosnétupitant ou du palonosétron sur la fertilité dans le cadre d'une exposition cliniquement pertinente (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets d'Akynzeo IV sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Akynzeo IV pouvant provoquer des étourdissements, une somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables fréquents rapportés avec Akynzeo/Akynzeo IV étaient des céphalées (3,6%), une constipation (3,0%), une fatigue (1,005%) et un hoquet (1,005%). Aucun de ces événements n'a été grave.
Le tableau suivant contient également des effets indésirables qui ont été rapportés après la commercialisation.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont classées selon la convention suivante:
Très fréquents (≥1/10)
Fréquents (≥1/100 à < 1/10)
Occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100)
Rares (≥1/10'000 à < 1/1'000)
Très rares (< 1/10'000)
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Description d'effets secondaires spécifiques
Fosnétupitant
Le fosnétupitant n'est pas associé à des effets secondaires fréquents.
Palonosétron
Des cas de constipation avec impaction fécale nécessitant une hospitalisation ont été rapportés en lien avec l'administration de palonosétron 0,75 mg. De plus, des effets secondaires de type gonflement des yeux, dyspnée et myalgies ont été rapportés avec le palonosétron administré par voie orale, alors qu'ils n'avaient pas été observés au cours du développement du médicament associant le nétupitant et le chlorhydrate de palonosétron. Tous ces effets secondaires sont survenus occasionnellement.
De très rares cas d'anaphylaxie, de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et de choc ont été rapportés lors de l'utilisation de palonosétron par voie intraveineuse après sa mise sur le marché. Les signes sont entre autres: urticaire, prurit, angiœdème, hypotension, constriction pharyngée, oppression thoracique, dyspnée et perte de conscience.
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés sous administration de palonosétron seul. Les signes sont entre autres: tremblements, agitation, accès de sueurs, mouvements myocloniques, hypertension et fièvre.
Le profil de sécurité d'Akynzeo IV était comparable à celui d'Akynzeo capsules.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. On ne dispose pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage d'Akynzeo IV. Des doses allant jusqu'à 600 mg de nétupitant et 6 mg de palonosétron ont été utilisées lors des études cliniques sans problème de tolérance. Dans le cas peu probable d'un surdosage, l'utilisation d'Akynzeo IV doit être arrêtée et un traitement symptomatique et de soutien devra être instauré. En raison de l'effet antiémétique du nétupitant et du palonosétron, les médicaments induisant des vomissements pourraient s'avérer inefficaces.
Aucune étude relative à la dialyse n'a été menée. Cependant, compte tenu de l'important volume de distribution du palonosétron et du nétupitant, il est peu probable qu'une dialyse soit efficace en cas de surdosage d'Akynzeo IV.

Propriétés/Effets

Code ATC
A04AA055, palonosétron, combinaisons
Mécanisme d'action
Fosnétupitant
Le fosnétupitant est la prodrogue du nétupitant et est transformé rapidement en nétupitant après administration par voie intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
Le nétupitant est un antagoniste sélectif ayant une forte affinité de liaison aux récepteurs de la substance P/neurokinine-1 (NK1) et peu ou pas d'affinité pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT3), de la dopamine et des corticostéroïdes.
Palonosétron
Le palonosétron est un antagoniste sélectif du récepteur 5-HT3 ayant une forte affinité de liaison à ce récepteur et peu ou pas d'affinité pour d'autres récepteurs.
La chimiothérapie peut être associée à une incidence élevée de nausées et de vomissements, en particulier lorsque certains agents cytostatiques (p.ex. cisplatine) sont utilisés.
Les récepteurs 5-HT3 sont situés sur les terminaisons nerveuses du nerf vague (au niveau périphérique) et dans la «chemoreceptor trigger zone» de l'area postrema (au niveau central).
Il est généralement admis que les agents chimiothérapeutiques provoquent des nausées et vomissements par la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l'intestin grêle. La sérotonine active les ensuite les récepteurs 5-HT3 situés sur les afférences vagales, ce qui déclenche le réflexe émétique.
Nausées et vomissements aigus associés aux chimiothérapies
Il est connu que les vomissements aigus sont déclenchés par la 5-hydroxytryptamine (sérotonine, 5- HT3), et il a été démontré que le récepteur 5-HT3 participe sélectivement à la réponse émétique.
Antagoniste sélectif du récepteur 5-HT3, le palonosétron inhibe les nausées et vomissements aigus (voir «Efficacité clinique», étude PALO-15-17 et les informations professionnelles du palonosétron solution injectable et capsules molles).
Nausées et vomissements retardés associés aux chimiothérapies
Les vomissements retardés ont été associés principalement à l'activation par la substance P des récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) de la famille des tachykinines (qui sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique).
Antagoniste sélectif du récepteur NK1, le nétupitant inhibe les nausées et vomissements retardés.
Comme le montrent les études in vitro et in vivo, le nétupitant et le palonosétron peuvent contribuer à inhiber les réponses induites par la substance P.
Des études in vitro ont démontré que même si le palonosétron ne se lie pas aux récepteurs NK1, il inhibe la transmission NK1 par la substance P induite par le cisplatine, probablement par le biais d'une interférence avec la sérotonine et ce de manière dose-dépendante. Le palonosétron peut donc améliorer la prévention des vomissements retardés obtenue avec le nétupitant.
Les études cliniques portant sur le palonosétron administré par voie intraveineuse n'ont pas examiné et n'ont donc pas démontré la prévention des nausées et vomissements retardés chez les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie hautement émétisante (voir «Efficacité clinique», étude PALO-15-17 et les informations professionnelles du palonosétron solution injectable et capsules molles).
Pharmacodynamique
Occupation des récepteurs NK1
L'occupation des récepteurs pour le schéma posologique du nétupitant en cas de nausées et vomissements associés aux chimiothérapies a été déterminée dans une étude chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) avec trois doses uniques (100 mg, 300 mg et 450 mg, 2 sujets par dose).
Le nétupitant s'est avéré traverser la barrière hématoencéphalique avec un pourcentage d'occupation élevé des récepteurs NK1 cérébraux.
Toutes les doses ont permis d'obtenir une inhibition relativement longue des récepteurs NK1.
Le taux d'occupation des récepteurs NK1 dans le striatum 6, 24, 48, 72 et 96 heures après l'administration de 300 mg de nétupitant était respectivement de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% et 76,0%.
Efficacité clinique
Fondements de la preuve de l'efficacité d'Akynzeo IV
Aucune étude pivot d'efficacité n'a été menée pour l'association Akynzeo IV elle-même. Pour la composante fosnétupitant, une approche de bioéquivalence (étude PNET-12-23) a été utilisée pour déterminer la dose de fosnétupitant qui donne lieu à une exposition au nétupitant (AUC0-24h, AUC24- 120h) similaire à celle du nétupitant oral 300 mg (Akynzeo p.o.) pour la phase aiguë (0-24h) et la phase retardée (24-120h) de nausées et vomissements associés à la chimiothérapie. Il a été constaté qu'une dose de 260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant correspond à une dose de 235 mg de fosnétupitant-base. Pour la composante palonosétron, on dispose de données d'efficacité pour la phase aiguë (0-24h) de nausées et vomissements associés à la chimiothérapie, démontrant la non-infériorité d'une perfusion de 30 minutes par rapport à la dose de bolus autorisée (indiquée) de 30 secondes (étude PALO-15-17). Les études de sécurité NEPA-15-18 et NEPA-17-05 ont fourni des statistiques descriptives pour les critères d'efficacité secondaires, les HEC (chimiothérapie hautement émétisante) et les protocoles à base de cisplatine associant l'anthracycline et le cyclophosphamide. Conformément à l'objectif principal, ces études ont démontré la sécurité d'Akynzeo IV qui contenait une prodrogue nouvelle à ce moment-là – le fosnétupitant – et donne lieu à des pics de concentration de nétupitant plus élevés qu'Akynzeo p.o.
Étude PNET-12-23
PNET-12-23 était une étude de phase I en groupes parallèles, contrôlée, en double aveugle, avec doses individuelles croissantes administrées à des volontaires sains de sexe masculin et féminin, visant à évaluer la sécurité du pronétupitant administré par voie intraveineuse en combinaison avec des extensions d'études croisées ayant pour but d'estimer la dose de pronétupitant intraveineuse qui entraîne une exposition au médicament équivalente à celle de l'association orale de nétupitant 300 mg/palonosétron 0,5 mg à dose fixe.
Le pronétupitant était le sel de chlorhydrate de chlorure du fosnétupitant en base libre: 260 mg de sel pronétupitant correspondent à 235 mg de fosnétupitant base libre.
Dans l'étude PNET-12-23, des cohortes de 10 sujets ont reçu des doses intraveineuses uniques de pronétupitant allant de 19,5 mg (correspondant à 17,6 mg de fosnétupitant base libre) à 390 mg (correspondant à 352 mg de fosnétupitant base libre). Dans chaque cohorte, 2 sujets ont reçu la préparation orale de référence, le nétupitant 300 mg/palonosétron 0,50 mg.
Les résultats de l'étude PNET-12-23 ont montré que la dose de 260 mg de pronétupitant (correspondant à 235 mg de fosnétupitant base libre) entraîne une exposition au nétupitant (AUC) équivalente à celle observée après une dose de 300 mg de nétupitant issue d'Akynzeo p.o. C'est également le cas pour les intervalles de temps 0-24 h et 24-120 h, au cours desquels surviennent avant tout les vomissements aigus ou retardés associés à la chimiothérapie.
Étude PALO-15-17
Un essai clinique de non-infériorité multicentrique, multinational, randomisé, contrôlé activement, en double aveugle et à double placebo, mené avec des groupes parallèles, a comparé l'efficacité et la sécurité d'une dose unique de palonosétron intraveineux de 0,25 mg administrée en 30 minutes (perfusion) et de palonosétron intraveineux de 0,25 mg administrée en 30 secondes (bolus) à des patients atteints de cancer. Les patients devaient recevoir un schéma de chimiothérapie hautement émétisante (HEC) composé de cisplatine, administré en dose unique intraveineuse de 70 mg/m2, de cyclophosphamide 1500 mg/m2, de carmustine (BCNU) > 250 mg/m2, de dacarbazine (DTIC) et de méchloréthamine (moutarde azotée). Cet essai visait à démontrer la non-infériorité du palonosétron intraveineux 0,25 mg administré en 30 minutes par rapport au palonosétron intraveineux 0,25 mg administré en 30 secondes en termes de prévention des nausées et des vomissements pendant la phase aiguë (24 heures suivant la chimiothérapie) de la HEC. Au total, 425 patients (perfusion intraveineuse de palonosétron n = 214; bolus intraveineux de palonosétron n = 211) ont reçu le médicament à l'étude et la HEC, ont achevé la période d'étude de 0 à 24 heures sans violation grave du protocole, et ont été inclus dans la population per protocol.
Le critère d'efficacité primaire était la réponse complète (RC, définie comme l'absence d'épisode de vomissements et de recours à des médicaments d'urgence) dans les 24 heures (phase aiguë) suivant le début de la chimiothérapie planifiée. Dans le groupe recevant la perfusion intraveineuse de palonosétron, 82,7% des patients ont bénéficié d'une RC durant la phase aiguë, contre 86,3% des patients du groupe recevant le bolus intraveineux de palonosétron, soit une différence de -3,4% (IC à 99%: -12,0% à 5,2%). La non-infériorité de l'administration intraveineuse de palonosétron en 30 minutes par rapport à l'administration intraveineuse de palonosétron en 30 secondes a été considérée comme prouvée puisque la limite inférieure de l'IC bilatéral à 99% pour la différence dans la proportion de patients avec RC était plus élevée (autrement dit plus proche de zéro) que la limite de non-infériorité fixée à -15%.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Akynzeo IV chez l'enfant n'ont pas été démontrées. Aucune donnée n'est disponible.

Pharmacocinétique

Absorption
Fosnétupitant
Suite à l'administration de doses intraveineuses uniques d'Akynzeo IV à des patients (235 mg de fosnétupitant et 0,25 mg de palonosétron en perfusion de 30 minutes) ou de fosnétupitant à des volontaires sains (235 mg de fosnétupitant en perfusion de 30 minutes), les concentrations maximales de fosnétupitant ont été atteintes à la fin de la perfusion de 30 minutes.
Exposition systémique au fosnétupitant après administration d'une dose intraveineuse unique de fosnétupitant à des volontaires sains ou d'Akynzeo IV à des patients atteints de cancer

1 Médiane (min−max); 2CV: coefficient de variation; AUCinf: AUC du moment 0 à l'infini
Dans les comparaisons inter-études, la Cmax moyenne et l'AUCinf du fosnétupitant étaient plus basses chez les patients que chez les volontaires sains. L'AUC0−120 et la Cmax du nétupitant étaient également plus basses respectivement de 26% et 30% chez les patients que chez les volontaires sains. Les différences d'exposition systémique au nétupitant ne sont pas cliniquement pertinentes.
Chez les volontaires sains, on a observé une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique lorsque la dose de fosnétupitant était augmentée de 17,6 mg (7,5% de la dose recommandée d'Akynzeo IV) à 353 mg (150% de la dose recommandée d'Akynzeo IV).
Suite à une administration unique d'Akynzeo IV en perfusion de 30 minutes à des volontaires sains et à des patients atteints de cancer, la Cmax de fosnétupitant était atteinte à la fin de la perfusion avec une demi-vie terminale apparente inférieure à 1 heure. Dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion, la concentration de fosnétupitant était redescendue à moins de 1% de la Cmax.
Biodisponibilité relative du nétupitant lors de l'utilisation d'Akynzeo IV et d'Akynzeo capsules
Après l'administration intraveineuse de fosnétupitant, le nétupitant est immédiatement et entièrement libéré de la prodrogue. La biodisponibilité relative du nétupitant après administration intraveineuse de fosnétupitant a été évaluée dans une étude en groupes parallèles de phase I, contrôlée, en double aveugle, avec des doses uniques croissantes chez des volontaires sains. Elle a montré que l'exposition systémique au nétupitant (AUC) après administration de 235 mg de fosnétupitant base (260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant) était équivalente à celle observée après administration d'une dose orale de 300 mg de nétupitant (Akynzeo p.o.), conformément aux critères de bioéquivalence.
Paramètres pharmacocinétiques du nétupitant après perfusion intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 260 mg de fosnétupitant et après prise orale de 300 mg de nétupitant chez des volontaires sains

1 ET: écart-type
Palonosétron, administration orale
Après administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration d'une dose orale unique d'une solution tamponnée à des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de palonosétron (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (AUC0-∞) sont généralement dose-dépendantes dans l'intervalle de doses de 3,0 à 80 μg/kg.
Après administration d'une dose orale unique de palonosétron chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de palonosétron était de 0,81 ± 1,66 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heure. L'AUC moyenne était plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% chez les femmes (n=18) que chez les hommes (n=18).
Chez 12 patients atteints de cancer ayant reçu une dose orale unique de 500 microgrammes de palonosétron capsules molles une heure avant la chimiothérapie, la Cmax était de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le Tmax de 5,1 ± 5,9 heures. L'AUC était plus élevée de 30% chez les patients atteints de cancer que chez les volontaires sains.
Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la Cmax ni sur l'AUC du palonosétron administré par voie orale.
Palonosétron, administration IV
La pharmacocinétique du palonosétron est bien décrite.
Suite à l'administration intraveineuse de fosnétupitant et de palonosétron en combinaison fixe à des patients atteints de cancer, la Cmax de palonosétron a été atteinte à la fin de la perfusion i.v. de 30 minutes avec une valeur moyenne de 823 ng/mL. La clairance systémique moyenne et le volume de distribution moyen étaient respectivement de 7,6 l/h et de 593,9 l. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 58,4 h. Le profil pharmacocinétique du palonosétron chez les patients atteints de cancer de cette étude était similaire à celui observé dans une étude de pharmacocinétique antérieure menée chez des volontaires sains auxquels 0,25 mg de palonosétron avait été administré en bolus intraveineux, à l'exception manifeste près que la Cmax était inférieure après la perfusion de 30 minutes par rapport au bolus intraveineux.
Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron après administration de 0,25 mg en association avec le fosnétupitant en perfusion intraveineuse de 30 minutes et de 0,25 mg seul en bolus intraveineux de 30 secondes.

Distribution
Nétupitant
Après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant à des patients atteints de cancer, la cinétique de distribution du nétupitant s'est caractérisée par un modèle à deux compartiments, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un volume de distribution important dans le compartiment central (486 l). À des concentrations médicamenteuses comprises entre 10 et 1500 ng/ml, la liaison aux protéines plasmatiques du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 est supérieure à 99% chez l'homme. Le troisième métabolite principal, M2, est à plus de 97% lié aux protéines plasmatiques.
Fosnétupitant
Le volume de distribution moyen (± écart-type) du fosnétupitant était de 124 ± 76 l chez les volontaires sains et de 296 ± 535 l chez les patients. La liaison du fosnétupitant aux protéines plasmatiques humaines était de 92% à la concentration de 1 micromole et de 95% à la concentration de 10 micromoles. La fraction libre est de l'ordre de 5 à 8%.
Palonosétron
Le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 8,3 ± 2,5 l/kg. Environ 62% du palonosétron se lient aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Nétupitant
Trois métabolites ont été détectés dans le plasma humain après administration de doses orales uniques de nétupitant de 30 mg et plus (le dérivé déméthylé, M1; le dérivé N-oxydé, M2; le dérivé OH-méthylé, M3).
Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant, les ratios moyens nétupitant plasmatique/radioactivité plasmatique étaient compris entre 0,13 et 0,49 plus de 96 heures post- administration.
Les ratios variaient en fonction du temps, avec des valeurs diminuant progressivement au-delà de 24 h post-administration, ce qui indique une métabolisation rapide du nétupitant.
La Cmax moyenne était d'environ 11%, 47% et 16% de la molécule mère pour M1, M2 et M3 respectivement; M2 présentait l'AUC la plus faible par rapport à la molécule mère (14%) tandis que les AUC de M1 et M3 étaient respectivement d'environ 29% et 33% de celle de la molécule mère. Les métabolites M1, M2 et M3 se sont tous trois avérés pharmacologiquement actifs dans un modèle pharmacodynamique animal, M3 étant le plus puissant et M2 le moins actif.
Fosnétupitant
In vivo, le fosnétupitant est transformé rapidement en nétupitant par hydrolyse. Chez les patients ayant reçu Akynzeo IV par voie intraveineuse, l'exposition au nétupitant représentait 17 fois l'exposition au fosnétupitant, comme on a pu le constater à l'appui des rapports des AUC. Les métabolites du nétupitant M1, M2 et M3 étaient formés rapidement à partir du nétupitant libéré. Chez les patients, l'exposition aux métabolites M1, M2 et M3 était respectivement de 32%, 21% et 28% de l'exposition au nétupitant, comme on a pu le constater à l'appui des rapports des AUC. Les tmax médians de M1, M2 et M3 étaient respectivement de 12, 2 et 12 heures.
Palonosétron
Le palonosétron est éliminé par plusieurs voies, 50% environ étant métabolisés pour former deux métabolites principaux: le N-oxyde-palonosétron et le 6-S-hydroxy-palonosétron. Ces métabolites possèdent chacun moins de 1% de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro semblent indiquer que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 et le CYP1A2 sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6.
Élimination
Nétupitant
Après une dose orale unique d'Akynzeo, le nétupitant est éliminé de l'organisme de manière multiexponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne apparente de 88 heures chez les patients atteints de cancer.
La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination significative du nétupitant et de ses métabolites. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant excrétée sous forme inchangée dans l'urine est inférieure à 1%; au total, 3,95 % et 70,7 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans l'urine et les selles.
La moitié environ de la radioactivité administrée par voie orale sous forme de [14C]-nétupitant a été retrouvée dans l'urine et les selles dans un délai de 120 heures après l'administration. L'élimination par ces deux voies a été estimée terminée 29 à 30 jours après l'administration.
Fosnétupitant
Après administration intraveineuse d'Akynzeo, les concentrations plasmatiques de fosnétupitant ont diminué selon un profil bi-exponentiel. Trente minutes après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique moyenne de fosnétupitant représentait moins de 1% de la Cmax.
Après administration intraveineuse d'Akynzeo 235 mg/0,25 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques de fosnétupitant ont diminué selon un profil bi-exponentiel caractérisé, aussi bien chez les volontaires sains que chez les patients atteints de cancer, par une demi-vie de distribution de quelques minutes et une demi-vie d'élimination moyenne < 1 h.
Palonosétron, administration orale
Après administration d'une dose orale unique de 0,75 mg de [14C]-palonosétron à 6 volontaires sains, entre 85% et 93% de la radioactivité totale ont été excrétés dans l'urine et entre 5% et 8% dans les selles. La quantité de palonosétron excrétée sous forme inchangée dans l'urine représentait environ 40% de la dose administrée. Après administration de capsules de 500 microgrammes de palonosétron, la demi-vie terminale d'élimination (t½) était de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients atteints de cancer.
Palonosétron, administration IV
Après administration intraveineuse d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains était de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Après administration intraveineuse unique de 10 µg/kg de palonosétron (environ 3 fois la dose recommandée pour Akynzeo IV), la clairance corporelle totale (CL) ± ET du palonosétron était de 12,1 ± 3,7 l/h et la clairance rénale (CLR) de 5,1 ± 2,1 l/h chez les volontaires sains. Après une perfusion intraveineuse d'Akynzeo, la moyenne ± ET de la clairance corporelle totale et de la demi-vie d'élimination terminale des patients (t½) était respectivement de 7,6 ± 2,6 l/h et 58 ± 27 h.
La durée de perfusion est de 30 minutes. Après administration intraveineuse d'Akynzeo à des patients atteints de cancer, la demi-vie moyenne du palonosétron était de 58 h (ET 27,2 h).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Nétupitant
Après une prise orale de nétupitant, les concentrations maximales et l'exposition totale au nétupitant étaient augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n=8), modérée (n=8) et sévère (n=2) par rapport aux volontaires sains; toutefois, une variabilité individuelle prononcée a été observée, tant chez les sujets présentant une insuffisance hépatique que chez les volontaires sains.
L'exposition au nétupitant (Cmax, AUC0-t et AUC0-00) était supérieure de respectivement 11%, 28% et 19% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 70%, 88% et 143% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains.
Les augmentations des paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère étaient similaires à celles du groupe présentant une insuffisance hépatique modérée.
Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Des données limitées sont disponibles pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥10).
Palonosétron
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'AUCinf moyenne était supérieure respectivement de 33% et 62% par rapport à celle relevée chez les volontaires sains, et la Cmax moyenne du palonosétron était respectivement plus élevée d'env. 14% que chez les volontaires sains ou inchangée.
Troubles de la fonction rénale
Nétupitant
Une étude pharmacocinétique de population a montré que, chez les patients atteints de cancer, une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) n'avait pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du nétupitant.
Le nétupitant n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Palonosétron
Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron.
Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique totale au palonosétron administré par voie intraveineuse était augmentée d'environ 28% par rapport à celle observée chez les volontaires sains.
La pharmacocinétique du palonosétron et du nétupitant n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse).
Patients âgés
Chez les patients atteints de cancer recevant Akynzeo capsules, une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (dans une fourchette de 29 à 75 ans) n'avait pas d'influence sur la pharmacocinétique du nétupitant ni du palonosétron. Chez les volontaires sains âgés (plus de 65 ans), l'AUCinf moyenne et la Cmax du nétupitant étaient augmentées respectivement de 25% et 36% et celles du palonosétron, respectivement de 37% et 10% par rapport aux adultes sains plus jeunes (22 à 45 ans). L'augmentation de l'exposition systémique au nétupitant chez les sujets âgés n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Patients de sexe masculin et féminin
Dans une analyse groupée des données après utilisation d'Akynzeo capsules, la Cmax du nétupitant était plus élevée de 35% chez les femmes que chez les hommes, tandis que l'AUCinf était similaire chez les femmes et les hommes. Chez les volontaires de sexe féminin, l'AUCinf moyenne du palonosétron était plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% que chez les volontaires sains de sexe masculin. Suite à l'administration d'une dose unique d'Akynzeo par voie intraveineuse, le sexe n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du fosnétupitant, du nétupitant, des métabolites du nétupitant et du palonosétron chez les patients. Chez les volontaires sains, aucune influence du sexe sur la pharmacocinétique du fosnétupitant, du nétupitant et de ses métabolites n'a été observée après une dose intraveineuse unique de fosnétupitant seul. La valeur moyenne ± ET de l'AUCinf et la Cmax du nétupitant chez les patients étaient respectivement de 15'672 ± 5'496 ng·h/ml et 567 ± 174 ng/ml chez les hommes, et respectivement de 15'518 ± 4'814 ng·h/ml et 609 ± 161 ng/ml chez les femmes.

Données précliniques

Palonosétron
Des effets secondaires n'ont été observés dans les études précliniques qu'à des posologies largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. La pertinence pour l'homme est considérée comme étant faible.
Les études précliniques indiquent que, à de très fortes concentrations seulement, le palonosétron peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Les données issues des études animales concernant le passage transplacentaire sont limitées (voir «Grossesse, Allaitement»).
Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une incidence accrue de tumeurs hépatiques, néoplasies endocriniennes (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullosurrénale) et de tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais étant donné les doses élevées utilisées et le médicament étant prévu pour une administration unique chez l'homme, ces observations ne sont pas considérées comme étant pertinentes pour l'homme.
Nétupitant et son association avec le palonosétron
Des effets précliniques n'ont été observés dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie de doses en administration unique et répétée qu'à des expositions supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. La pertinence pour l'homme est considérée comme étant faible.
Une phospholipidose (macrophages spumeux) a été observée après l'administration répétée de nétupitant chez le rat et le chien. Les effets étaient réversibles ou partiellement réversibles après la période de rétablissement. La pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
Les études précliniques indiquent que, à de très fortes concentrations seulement, le nétupitant et ses métabolites de même que son association avec le palonosétron peuvent bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas semblé indiquer d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la parturition et/ou le développement postnatal.
Après l'administration quotidienne de nétupitant à une dose de 10 mg/kg/jour et plus pendant la phase d'organogenèse, une augmentation des anomalies fœtales de position des membres et des pattes, des sternèbres soudés et une agénésie du lobe pulmonaire accessoire ont été observés chez le lapin. Dans une étude pilote de détermination de la dose chez le lapin, des fentes palatines, des microphtalmies et des aphakies ont été observées chez quatre fœtus d'une même portée dans le groupe recevant 30 mg/kg/jour. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.
Il n'existe pas de données issues d'études animales avec le nétupitant concernant le passage transplacentaire et la lactation.
Le nétupitant n'est pas mutagène.
Fosnétupitant
Chez le rat, l'administration intraveineuse quotidienne de fosnétupitant (à des doses représentant 3 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie) pendant la période d'organogenèse a entraîné un retard d'ossification du pubis. Aucun effet n'a été observé sur le développement embryonnaire et fœtal lors de l'administration quotidienne de doses de fosnétupitant allant jusqu'à 13 mg/kg chez le rat (2 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie). En raison de l'exposition systémique limitée au fosnétupitant chez les rates gravides, il n'est pas possible de présenter une comparaison basée sur les AUC de l'exposition au fosnétupitant chez le rat et chez l'homme. Chez le lapin, une augmentation des résorptions a été observée lors de l'administration intraveineuse quotidienne de fosnétupitant à des doses ≥6 mg/kg/jour (9 fois l'AUC du fosnétupitant et 0,4 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie) pendant la période d'organogenèse. Aucun effet n'a été observé chez le lapin à la dose de 3 mg/kg/jour (5,4 fois l'AUC du fosnétupitant et 0,4 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie). Chez le rat, l'administration intraveineuse quotidienne de 39 mg/kg de fosnétupitant (3 fois l'AUC du nétupitant à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie) pendant la période d'organogenèse et jusqu'à l'allaitement a entraîné une diminution du poids des petits à la naissance et jusqu'à la maturation, et un retard de développement physique (déploiement du pavillon de l'oreille, ouverture des yeux et séparation du prépuce). Ces effets étaient associés à une toxicité maternelle (diminution de la prise de poids et de la consommation alimentaire). Aucun effet n'a été observé chez les petits ou les mères à la dose de 13 mg/kg/jour (2 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie).
Association de fosnétupitant et de palonosétron
Administration intraveineuse et intra-artérielle chez le lapin: en termes de signes cliniques, un érythème très léger à léger a été observé. Aucune modification n'a été constatée à l'examen microscopique.
Administration paraveineuse (voie d'administration non prévue en clinique/erreur d'administration) chez le lapin: en termes de signes cliniques, un érythème très léger à léger et un œdème très léger ont été observés. À l'examen microscopique, une inflammation chronique (allant de légère à modérée) et une hyperplasie de l'épiderme (allant de minimale à légère) ont été constatées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Akynzeo IV est incompatible avec les solutions contenant des cations divalents (p.ex. Ca2+, Mg2+) comme les solutions de Hartman et de lactate de Ringer.
Akynzeo IV ne doit pas être administré simultanément ni mélangé avec d'autres substances intraveineuses, des additifs ou des médicaments si la compatibilité n'a pas été clairement démontrée. En cas d'utilisation de la même ligne intraveineuse pour des perfusions successives de plusieurs médicaments différents, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion d'Akynzeo IV avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml).
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Ne pas conserver la solution diluée au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
La solution pour perfusion diluée ne se conserve pas. La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant utilisation, Akynzeo IV doit être dilué soit avec une solution de glucose à 5%, soit avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Akynzeo IV ne doit pas être dilué ni mélangé avec des solutions dont la compatibilité physico- chimique n'a pas été confirmée (voir «Incompatibilités»).
Préparation d'Akynzeo IV

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

68290 (Swissmedic)

Présentation

Emballage contenant un flacon. (B)

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz

Mise à jour de l’information

Août 2022