Propriétés/Effets

Code ATC
A04AA055, palonosétron, combinaisons
Mécanisme d'action
Fosnétupitant
Le fosnétupitant est la prodrogue du nétupitant et est transformé rapidement en nétupitant après administration par voie intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
Le nétupitant est un antagoniste sélectif ayant une forte affinité de liaison aux récepteurs de la substance P/neurokinine-1 (NK1) et peu ou pas d'affinité pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT3), de la dopamine et des corticostéroïdes.
Palonosétron
Le palonosétron est un antagoniste sélectif du récepteur 5-HT3 ayant une forte affinité de liaison à ce récepteur et peu ou pas d'affinité pour d'autres récepteurs.
La chimiothérapie peut être associée à une incidence élevée de nausées et de vomissements, en particulier lorsque certains agents cytostatiques (p.ex. cisplatine) sont utilisés.
Les récepteurs 5-HT3 sont situés sur les terminaisons nerveuses du nerf vague (au niveau périphérique) et dans la «chemoreceptor trigger zone» de l'area postrema (au niveau central).
Il est généralement admis que les agents chimiothérapeutiques provoquent des nausées et vomissements par la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l'intestin grêle. La sérotonine active les ensuite les récepteurs 5-HT3 situés sur les afférences vagales, ce qui déclenche le réflexe émétique.
Nausées et vomissements aigus associés aux chimiothérapies
Il est connu que les vomissements aigus sont déclenchés par la 5-hydroxytryptamine (sérotonine, 5- HT3), et il a été démontré que le récepteur 5-HT3 participe sélectivement à la réponse émétique.
Antagoniste sélectif du récepteur 5-HT3, le palonosétron inhibe les nausées et vomissements aigus (voir «Efficacité clinique», étude PALO-15-17 et les informations professionnelles du palonosétron solution injectable et capsules molles).
Nausées et vomissements retardés associés aux chimiothérapies
Les vomissements retardés ont été associés principalement à l'activation par la substance P des récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) de la famille des tachykinines (qui sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique).
Antagoniste sélectif du récepteur NK1, le nétupitant inhibe les nausées et vomissements retardés.
Comme le montrent les études in vitro et in vivo, le nétupitant et le palonosétron peuvent contribuer à inhiber les réponses induites par la substance P.
Des études in vitro ont démontré que même si le palonosétron ne se lie pas aux récepteurs NK1, il inhibe la transmission NK1 par la substance P induite par le cisplatine, probablement par le biais d'une interférence avec la sérotonine et ce de manière dose-dépendante. Le palonosétron peut donc améliorer la prévention des vomissements retardés obtenue avec le nétupitant.
Les études cliniques portant sur le palonosétron administré par voie intraveineuse n'ont pas examiné et n'ont donc pas démontré la prévention des nausées et vomissements retardés chez les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie hautement émétisante (voir «Efficacité clinique», étude PALO-15-17 et les informations professionnelles du palonosétron solution injectable et capsules molles).
Pharmacodynamique
Occupation des récepteurs NK1
L'occupation des récepteurs pour le schéma posologique du nétupitant en cas de nausées et vomissements associés aux chimiothérapies a été déterminée dans une étude chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) avec trois doses uniques (100 mg, 300 mg et 450 mg, 2 sujets par dose).
Le nétupitant s'est avéré traverser la barrière hématoencéphalique avec un pourcentage d'occupation élevé des récepteurs NK1 cérébraux.
Toutes les doses ont permis d'obtenir une inhibition relativement longue des récepteurs NK1.
Le taux d'occupation des récepteurs NK1 dans le striatum 6, 24, 48, 72 et 96 heures après l'administration de 300 mg de nétupitant était respectivement de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% et 76,0%.
Efficacité clinique
Fondements de la preuve de l'efficacité d'Akynzeo IV
Aucune étude pivot d'efficacité n'a été menée pour l'association Akynzeo IV elle-même. Pour la composante fosnétupitant, une approche de bioéquivalence (étude PNET-12-23) a été utilisée pour déterminer la dose de fosnétupitant qui donne lieu à une exposition au nétupitant (AUC0-24h, AUC24- 120h) similaire à celle du nétupitant oral 300 mg (Akynzeo p.o.) pour la phase aiguë (0-24h) et la phase retardée (24-120h) de nausées et vomissements associés à la chimiothérapie. Il a été constaté qu'une dose de 260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant correspond à une dose de 235 mg de fosnétupitant-base. Pour la composante palonosétron, on dispose de données d'efficacité pour la phase aiguë (0-24h) de nausées et vomissements associés à la chimiothérapie, démontrant la non-infériorité d'une perfusion de 30 minutes par rapport à la dose de bolus autorisée (indiquée) de 30 secondes (étude PALO-15-17). Les études de sécurité NEPA-15-18 et NEPA-17-05 ont fourni des statistiques descriptives pour les critères d'efficacité secondaires, les HEC (chimiothérapie hautement émétisante) et les protocoles à base de cisplatine associant l'anthracycline et le cyclophosphamide. Conformément à l'objectif principal, ces études ont démontré la sécurité d'Akynzeo IV qui contenait une prodrogue nouvelle à ce moment-là – le fosnétupitant – et donne lieu à des pics de concentration de nétupitant plus élevés qu'Akynzeo p.o.
Étude PNET-12-23
PNET-12-23 était une étude de phase I en groupes parallèles, contrôlée, en double aveugle, avec doses individuelles croissantes administrées à des volontaires sains de sexe masculin et féminin, visant à évaluer la sécurité du pronétupitant administré par voie intraveineuse en combinaison avec des extensions d'études croisées ayant pour but d'estimer la dose de pronétupitant intraveineuse qui entraîne une exposition au médicament équivalente à celle de l'association orale de nétupitant 300 mg/palonosétron 0,5 mg à dose fixe.
Le pronétupitant était le sel de chlorhydrate de chlorure du fosnétupitant en base libre: 260 mg de sel pronétupitant correspondent à 235 mg de fosnétupitant base libre.
Dans l'étude PNET-12-23, des cohortes de 10 sujets ont reçu des doses intraveineuses uniques de pronétupitant allant de 19,5 mg (correspondant à 17,6 mg de fosnétupitant base libre) à 390 mg (correspondant à 352 mg de fosnétupitant base libre). Dans chaque cohorte, 2 sujets ont reçu la préparation orale de référence, le nétupitant 300 mg/palonosétron 0,50 mg.
Les résultats de l'étude PNET-12-23 ont montré que la dose de 260 mg de pronétupitant (correspondant à 235 mg de fosnétupitant base libre) entraîne une exposition au nétupitant (AUC) équivalente à celle observée après une dose de 300 mg de nétupitant issue d'Akynzeo p.o. C'est également le cas pour les intervalles de temps 0-24 h et 24-120 h, au cours desquels surviennent avant tout les vomissements aigus ou retardés associés à la chimiothérapie.
Étude PALO-15-17
Un essai clinique de non-infériorité multicentrique, multinational, randomisé, contrôlé activement, en double aveugle et à double placebo, mené avec des groupes parallèles, a comparé l'efficacité et la sécurité d'une dose unique de palonosétron intraveineux de 0,25 mg administrée en 30 minutes (perfusion) et de palonosétron intraveineux de 0,25 mg administrée en 30 secondes (bolus) à des patients atteints de cancer. Les patients devaient recevoir un schéma de chimiothérapie hautement émétisante (HEC) composé de cisplatine, administré en dose unique intraveineuse de 70 mg/m2, de cyclophosphamide 1500 mg/m2, de carmustine (BCNU) > 250 mg/m2, de dacarbazine (DTIC) et de méchloréthamine (moutarde azotée). Cet essai visait à démontrer la non-infériorité du palonosétron intraveineux 0,25 mg administré en 30 minutes par rapport au palonosétron intraveineux 0,25 mg administré en 30 secondes en termes de prévention des nausées et des vomissements pendant la phase aiguë (24 heures suivant la chimiothérapie) de la HEC. Au total, 425 patients (perfusion intraveineuse de palonosétron n = 214; bolus intraveineux de palonosétron n = 211) ont reçu le médicament à l'étude et la HEC, ont achevé la période d'étude de 0 à 24 heures sans violation grave du protocole, et ont été inclus dans la population per protocol.
Le critère d'efficacité primaire était la réponse complète (RC, définie comme l'absence d'épisode de vomissements et de recours à des médicaments d'urgence) dans les 24 heures (phase aiguë) suivant le début de la chimiothérapie planifiée. Dans le groupe recevant la perfusion intraveineuse de palonosétron, 82,7% des patients ont bénéficié d'une RC durant la phase aiguë, contre 86,3% des patients du groupe recevant le bolus intraveineux de palonosétron, soit une différence de -3,4% (IC à 99%: -12,0% à 5,2%). La non-infériorité de l'administration intraveineuse de palonosétron en 30 minutes par rapport à l'administration intraveineuse de palonosétron en 30 secondes a été considérée comme prouvée puisque la limite inférieure de l'IC bilatéral à 99% pour la différence dans la proportion de patients avec RC était plus élevée (autrement dit plus proche de zéro) que la limite de non-infériorité fixée à -15%.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Akynzeo IV chez l'enfant n'ont pas été démontrées. Aucune donnée n'est disponible.