Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse, le fosnétupitant est rapidement transformé en nétupitant.
Lors de l'administration intraveineuse de fosnétupitant, des interactions avec les principes actifs interagissant avec le nétupitant oral sont probables. Les informations ci-dessous sont issues des études menées avec le nétupitant oral et avec le fosnétupitant administré par voie intraveineuse.
Chez l'être humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale seulement. À la dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'être humain. Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière étant médiée par plusieurs enzymes CYP. Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. D'après les études in vitro, le palonosétron aux concentrations cliniquement pertinentes n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le fosnétupitant a un effet inhibiteur modéré à faible sur l'isoenzyme CYP2C9 et les transporteurs OATP1B1/B3 et P-gp. Cependant, des études pharmacocinétiques basées sur la physiologie ont montré que les interactions in vivo du fosnétupitant avec les médicaments qui sont des substrats de ces enzymes et ces transporteurs ne sont pas pertinentes sur le plan clinique.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du nétupitant
Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
Chez l'être humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale seulement.
À la dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'être humain.
L'administration concomitante d'Akynzeo IV et d'un autre inhibiteur du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de nétupitant.
L'administration concomitante d'Akynzeo IV et d'un médicament qui induit l'activité du CYP3A4 peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de nétupitant, ce qui pourrait entraîner une diminution de l'efficacité d'Akynzeo IV.
L'AUCinf moyenne du palonosétron était supérieure d'environ 65% lorsqu'Akynzeo capsules était associé au docétaxel par rapport à l'étoposide ou au cyclophosphamide. L'AUCinf moyenne du nétupitant, quant à elle, était similaire dans les groupes recevant du docétaxel, de l'étoposide ou du cyclophosphamide.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du palonosétron
Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière étant médiée par plusieurs enzymes CYP.
Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2.
Influence du nétupitant sur la pharmacocinétique d'autres substances
Interaction avec les substrats du CYP3A4
Des études in vitro ont montré que le nétupitant et son métabolite «M1» sont des inhibiteurs du CYP3A4.
Une étude in vivo a confirmé que le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Akynzeo IV peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments administrés simultanément par voie orale, qui sont métabolisés par le CYP3A4.
Dexaméthasone
L'administration concomitante d'une dose unique d'Akynzeo par voie orale (300 mg de nétupitant) ou de fosnétupitant par voie intraveineuse (130 mg, 195 mg et 260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant) et d'un schéma de dexaméthasone par voie orale (20 mg au jour 1, puis 8 mg deux fois par jour du jour 2 au jour 4) a augmenté significativement l'exposition à la dexaméthasone de façon temps- et dose-dépendante.
Le rapport des moyennes géométriques (RMG) et l'intervalle de confiance (IC) à 90% pour l'AUC0−24 de la dexaméthasone avec/sans utilisation concomitante de nétupitant oral ou de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant intraveineux 260 mg étaient respectivement de 1,58 (1,51-1,66) et 1,50 (1,41-1,60) au jour 1. Au jour 4, le RMG (IC) pour l'AUC0−24 était de 2,39 (2,29–2,50) ou de 2,42 (2,10–2,77). Au jour 10, le RMG (IC) pour l'AUC0−24 était de 1,11 (1,07–1,15) avec/sans administration concomitante de nétupitant oral.
Le profil pharmacocinétique du nétupitant administré en association avec la dexaméthasone n'a pas été modifié.
Par conséquent, la dose de dexaméthasone orale doit être diminuée d'environ 50% en cas d'administration concomitante avec Akynzeo par voie orale ou intraveineuse.
Interaction avec les agents chimiothérapeutiques (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)
L'exposition au docétaxel et à l'étoposide a augmenté respectivement de 37% et 21% lors de la co-administration avec Akynzeo. Il n'a pas été observé d'effet uniforme avec le cyclophosphamide lors de la co-administration de nétupitant.
L'exposition systémique totale aux agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4 peut augmenter en cas d'administration concomitante d'Akynzeo.
Les agents chimiothérapeutiques dont on sait qu'ils sont métabolisés par le CYP3A4 sont entre autres le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotécan, le cyclophosphamide, l'ifosfamide, l'imatinib, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine.
La prudence est de mise lorsque des patients reçoivent des agents chimiothérapeutiques principalement métabolisés par le CYP3A4 et il est recommandé de surveiller les effets indésirables de la chimiothérapie.
Interactions entre les différentes substances actives d'Akynzeo et d'autres médicaments

1 par rapport à l'administration concomitante de palonosétron seul
2AUC0−t: AUC de l'instant zéro à l'instant t de la dernière concentration mesurable
Interaction avec les contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'Akynzeo avec une dose orale unique de 60 μg d'éthinylestradiol et de 300 μg de lévonorgestrel n'a pas eu d'effet significatif sur l'AUC de l'éthinylestradiol, mais a augmenté l'AUC du lévonorgestrel de 1,4 fois; des effets cliniques sur l'efficacité de la contraception hormonale sont peu probables. Aucune modification pertinente de la pharmacocinétique du nétupitant et du palonosétron n'a été observée.
Érythromycine et midazolam
L'exposition à l'érythromycine et au midazolam a été augmentée respectivement de 1,3 et 2,4 fois lors de la co-administration de nétupitant. Cela n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Le profil pharmacocinétique du nétupitant n'a pas été affecté par l'administration concomitante de midazolam ou d'érythromycine. Des effets potentiels d'augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être considérés lorsque ces substances sont co-administrées avec Akynzeo IV.
Interaction avec les substrats du CYP2C9
Des interactions avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. warfarine, tolbutamide) sont peu probables. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que ni le palonosétron ni le nétupitant ne sont des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP2C9.
Autres interactions
Autres substrats du CYP450
D'après les études in vitro, il est peu probable que le nétupitant et ses métabolites donnent lieu à des interactions médicamenteuses in vivo par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6 à la dose clinique d'Akynzeo oral.
Le nétupitant et ses métabolites M1, M2 et M3 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
Substrats de la P-gp
Des interactions d'Akynzeo IV avec les médicaments qui sont des substrats de la P-gp sont peu probables. Aucune modification de la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observée lorsque le nétupitant a été administré le jour 8 d'un traitement de 12 jours par digoxine.
Les études in vitro semblent indiquer que le nétupitant est un inhibiteur des transporteurs glycoprotéine P (P-gp) et Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Les études in vitro ont montré que le fosnétupitant est un inhibiteur de la P-gp. Toutefois, une interaction in vivo entre Akynzeo IV et les substrats de la P-gp est considérée comme peu probable.
En cas d'administration concomitante d'une capsule d'Akynzeo et de docétaxel, d'étoposide ou de cyclophosphamide, l'AUC0-∞ du palonosétron n'était augmentée d'env. 65% qu'avec le docétaxel. L'AUC0-∞ du nétupitant était similaire dans les groupes recevant du docétaxel, de l'étoposide ou du cyclophosphamide.
Autres transporteurs
Influence du palonosétron sur la pharmacocinétique d'autres substances
Interaction avec les agents chimiothérapeutiques (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)
Enzymes CYP450
D'après les études in vitro, le palonosétron aux concentrations cliniquement pertinentes n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
D'après les études in vitro, le palonosétron n'est pas inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 ni inducteur des CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4/5. Le CYP2C19 n'a pas été étudié.
Transporteurs
In vitro, le palonosétron s'est révélé inhiber les transporteurs MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 et OAT3. Une interaction in vivo entre Akynzeo sous forme injectable ou de capsules et des substrats de transporteurs est considérée comme peu probable.
Interactions pharmacodynamiques
Interaction avec les médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSN)
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT3 et d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine- noradrénaline (IRSN)). Les signes et symptômes suivants, entre autres, peuvent apparaître: modifications de l'état mental, instabilité autonome et symptômes neuromusculaires. En cas d'apparition de symptômes d'un syndrome sérotoninergique, Akynzeo IV doit être arrêté et un traitement de soutien être instauré.