Pharmacocinétique

Absorption
Fosnétupitant
Suite à l'administration de doses intraveineuses uniques d'Akynzeo IV à des patients (235 mg de fosnétupitant et 0,25 mg de palonosétron en perfusion de 30 minutes) ou de fosnétupitant à des volontaires sains (235 mg de fosnétupitant en perfusion de 30 minutes), les concentrations maximales de fosnétupitant ont été atteintes à la fin de la perfusion de 30 minutes.
Exposition systémique au fosnétupitant après administration d'une dose intraveineuse unique de fosnétupitant à des volontaires sains ou d'Akynzeo IV à des patients atteints de cancer

1 Médiane (min−max); 2CV: coefficient de variation; AUCinf: AUC du moment 0 à l'infini
Dans les comparaisons inter-études, la Cmax moyenne et l'AUCinf du fosnétupitant étaient plus basses chez les patients que chez les volontaires sains. L'AUC0−120 et la Cmax du nétupitant étaient également plus basses respectivement de 26% et 30% chez les patients que chez les volontaires sains. Les différences d'exposition systémique au nétupitant ne sont pas cliniquement pertinentes.
Chez les volontaires sains, on a observé une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique lorsque la dose de fosnétupitant était augmentée de 17,6 mg (7,5% de la dose recommandée d'Akynzeo IV) à 353 mg (150% de la dose recommandée d'Akynzeo IV).
Suite à une administration unique d'Akynzeo IV en perfusion de 30 minutes à des volontaires sains et à des patients atteints de cancer, la Cmax de fosnétupitant était atteinte à la fin de la perfusion avec une demi-vie terminale apparente inférieure à 1 heure. Dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion, la concentration de fosnétupitant était redescendue à moins de 1% de la Cmax.
Biodisponibilité relative du nétupitant lors de l'utilisation d'Akynzeo IV et d'Akynzeo capsules
Après l'administration intraveineuse de fosnétupitant, le nétupitant est immédiatement et entièrement libéré de la prodrogue. La biodisponibilité relative du nétupitant après administration intraveineuse de fosnétupitant a été évaluée dans une étude en groupes parallèles de phase I, contrôlée, en double aveugle, avec des doses uniques croissantes chez des volontaires sains. Elle a montré que l'exposition systémique au nétupitant (AUC) après administration de 235 mg de fosnétupitant base (260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant) était équivalente à celle observée après administration d'une dose orale de 300 mg de nétupitant (Akynzeo p.o.), conformément aux critères de bioéquivalence.
Paramètres pharmacocinétiques du nétupitant après perfusion intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 260 mg de fosnétupitant et après prise orale de 300 mg de nétupitant chez des volontaires sains

1 ET: écart-type
Palonosétron, administration orale
Après administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration d'une dose orale unique d'une solution tamponnée à des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de palonosétron (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (AUC0-∞) sont généralement dose-dépendantes dans l'intervalle de doses de 3,0 à 80 μg/kg.
Après administration d'une dose orale unique de palonosétron chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de palonosétron était de 0,81 ± 1,66 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heure. L'AUC moyenne était plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% chez les femmes (n=18) que chez les hommes (n=18).
Chez 12 patients atteints de cancer ayant reçu une dose orale unique de 500 microgrammes de palonosétron capsules molles une heure avant la chimiothérapie, la Cmax était de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le Tmax de 5,1 ± 5,9 heures. L'AUC était plus élevée de 30% chez les patients atteints de cancer que chez les volontaires sains.
Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la Cmax ni sur l'AUC du palonosétron administré par voie orale.
Palonosétron, administration IV
La pharmacocinétique du palonosétron est bien décrite.
Suite à l'administration intraveineuse de fosnétupitant et de palonosétron en combinaison fixe à des patients atteints de cancer, la Cmax de palonosétron a été atteinte à la fin de la perfusion i.v. de 30 minutes avec une valeur moyenne de 823 ng/mL. La clairance systémique moyenne et le volume de distribution moyen étaient respectivement de 7,6 l/h et de 593,9 l. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 58,4 h. Le profil pharmacocinétique du palonosétron chez les patients atteints de cancer de cette étude était similaire à celui observé dans une étude de pharmacocinétique antérieure menée chez des volontaires sains auxquels 0,25 mg de palonosétron avait été administré en bolus intraveineux, à l'exception manifeste près que la Cmax était inférieure après la perfusion de 30 minutes par rapport au bolus intraveineux.
Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron après administration de 0,25 mg en association avec le fosnétupitant en perfusion intraveineuse de 30 minutes et de 0,25 mg seul en bolus intraveineux de 30 secondes.

Distribution
Nétupitant
Après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant à des patients atteints de cancer, la cinétique de distribution du nétupitant s'est caractérisée par un modèle à deux compartiments, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un volume de distribution important dans le compartiment central (486 l). À des concentrations médicamenteuses comprises entre 10 et 1500 ng/ml, la liaison aux protéines plasmatiques du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 est supérieure à 99% chez l'homme. Le troisième métabolite principal, M2, est à plus de 97% lié aux protéines plasmatiques.
Fosnétupitant
Le volume de distribution moyen (± écart-type) du fosnétupitant était de 124 ± 76 l chez les volontaires sains et de 296 ± 535 l chez les patients. La liaison du fosnétupitant aux protéines plasmatiques humaines était de 92% à la concentration de 1 micromole et de 95% à la concentration de 10 micromoles. La fraction libre est de l'ordre de 5 à 8%.
Palonosétron
Le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 8,3 ± 2,5 l/kg. Environ 62% du palonosétron se lient aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Nétupitant
Trois métabolites ont été détectés dans le plasma humain après administration de doses orales uniques de nétupitant de 30 mg et plus (le dérivé déméthylé, M1; le dérivé N-oxydé, M2; le dérivé OH-méthylé, M3).
Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant, les ratios moyens nétupitant plasmatique/radioactivité plasmatique étaient compris entre 0,13 et 0,49 plus de 96 heures post- administration.
Les ratios variaient en fonction du temps, avec des valeurs diminuant progressivement au-delà de 24 h post-administration, ce qui indique une métabolisation rapide du nétupitant.
La Cmax moyenne était d'environ 11%, 47% et 16% de la molécule mère pour M1, M2 et M3 respectivement; M2 présentait l'AUC la plus faible par rapport à la molécule mère (14%) tandis que les AUC de M1 et M3 étaient respectivement d'environ 29% et 33% de celle de la molécule mère. Les métabolites M1, M2 et M3 se sont tous trois avérés pharmacologiquement actifs dans un modèle pharmacodynamique animal, M3 étant le plus puissant et M2 le moins actif.
Fosnétupitant
In vivo, le fosnétupitant est transformé rapidement en nétupitant par hydrolyse. Chez les patients ayant reçu Akynzeo IV par voie intraveineuse, l'exposition au nétupitant représentait 17 fois l'exposition au fosnétupitant, comme on a pu le constater à l'appui des rapports des AUC. Les métabolites du nétupitant M1, M2 et M3 étaient formés rapidement à partir du nétupitant libéré. Chez les patients, l'exposition aux métabolites M1, M2 et M3 était respectivement de 32%, 21% et 28% de l'exposition au nétupitant, comme on a pu le constater à l'appui des rapports des AUC. Les tmax médians de M1, M2 et M3 étaient respectivement de 12, 2 et 12 heures.
Palonosétron
Le palonosétron est éliminé par plusieurs voies, 50% environ étant métabolisés pour former deux métabolites principaux: le N-oxyde-palonosétron et le 6-S-hydroxy-palonosétron. Ces métabolites possèdent chacun moins de 1% de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro semblent indiquer que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 et le CYP1A2 sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6.
Élimination
Nétupitant
Après une dose orale unique d'Akynzeo, le nétupitant est éliminé de l'organisme de manière multiexponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne apparente de 88 heures chez les patients atteints de cancer.
La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination significative du nétupitant et de ses métabolites. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant excrétée sous forme inchangée dans l'urine est inférieure à 1%; au total, 3,95 % et 70,7 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans l'urine et les selles.
La moitié environ de la radioactivité administrée par voie orale sous forme de [14C]-nétupitant a été retrouvée dans l'urine et les selles dans un délai de 120 heures après l'administration. L'élimination par ces deux voies a été estimée terminée 29 à 30 jours après l'administration.
Fosnétupitant
Après administration intraveineuse d'Akynzeo, les concentrations plasmatiques de fosnétupitant ont diminué selon un profil bi-exponentiel. Trente minutes après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique moyenne de fosnétupitant représentait moins de 1% de la Cmax.
Après administration intraveineuse d'Akynzeo 235 mg/0,25 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques de fosnétupitant ont diminué selon un profil bi-exponentiel caractérisé, aussi bien chez les volontaires sains que chez les patients atteints de cancer, par une demi-vie de distribution de quelques minutes et une demi-vie d'élimination moyenne < 1 h.
Palonosétron, administration orale
Après administration d'une dose orale unique de 0,75 mg de [14C]-palonosétron à 6 volontaires sains, entre 85% et 93% de la radioactivité totale ont été excrétés dans l'urine et entre 5% et 8% dans les selles. La quantité de palonosétron excrétée sous forme inchangée dans l'urine représentait environ 40% de la dose administrée. Après administration de capsules de 500 microgrammes de palonosétron, la demi-vie terminale d'élimination (t½) était de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients atteints de cancer.
Palonosétron, administration IV
Après administration intraveineuse d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains était de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Après administration intraveineuse unique de 10 µg/kg de palonosétron (environ 3 fois la dose recommandée pour Akynzeo IV), la clairance corporelle totale (CL) ± ET du palonosétron était de 12,1 ± 3,7 l/h et la clairance rénale (CLR) de 5,1 ± 2,1 l/h chez les volontaires sains. Après une perfusion intraveineuse d'Akynzeo, la moyenne ± ET de la clairance corporelle totale et de la demi-vie d'élimination terminale des patients (t½) était respectivement de 7,6 ± 2,6 l/h et 58 ± 27 h.
La durée de perfusion est de 30 minutes. Après administration intraveineuse d'Akynzeo à des patients atteints de cancer, la demi-vie moyenne du palonosétron était de 58 h (ET 27,2 h).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Nétupitant
Après une prise orale de nétupitant, les concentrations maximales et l'exposition totale au nétupitant étaient augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n=8), modérée (n=8) et sévère (n=2) par rapport aux volontaires sains; toutefois, une variabilité individuelle prononcée a été observée, tant chez les sujets présentant une insuffisance hépatique que chez les volontaires sains.
L'exposition au nétupitant (Cmax, AUC0-t et AUC0-00) était supérieure de respectivement 11%, 28% et 19% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 70%, 88% et 143% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains.
Les augmentations des paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère étaient similaires à celles du groupe présentant une insuffisance hépatique modérée.
Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Des données limitées sont disponibles pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥10).
Palonosétron
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'AUCinf moyenne était supérieure respectivement de 33% et 62% par rapport à celle relevée chez les volontaires sains, et la Cmax moyenne du palonosétron était respectivement plus élevée d'env. 14% que chez les volontaires sains ou inchangée.
Troubles de la fonction rénale
Nétupitant
Une étude pharmacocinétique de population a montré que, chez les patients atteints de cancer, une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) n'avait pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du nétupitant.
Le nétupitant n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Palonosétron
Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron.
Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique totale au palonosétron administré par voie intraveineuse était augmentée d'environ 28% par rapport à celle observée chez les volontaires sains.
La pharmacocinétique du palonosétron et du nétupitant n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse).
Patients âgés
Chez les patients atteints de cancer recevant Akynzeo capsules, une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (dans une fourchette de 29 à 75 ans) n'avait pas d'influence sur la pharmacocinétique du nétupitant ni du palonosétron. Chez les volontaires sains âgés (plus de 65 ans), l'AUCinf moyenne et la Cmax du nétupitant étaient augmentées respectivement de 25% et 36% et celles du palonosétron, respectivement de 37% et 10% par rapport aux adultes sains plus jeunes (22 à 45 ans). L'augmentation de l'exposition systémique au nétupitant chez les sujets âgés n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Patients de sexe masculin et féminin
Dans une analyse groupée des données après utilisation d'Akynzeo capsules, la Cmax du nétupitant était plus élevée de 35% chez les femmes que chez les hommes, tandis que l'AUCinf était similaire chez les femmes et les hommes. Chez les volontaires de sexe féminin, l'AUCinf moyenne du palonosétron était plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% que chez les volontaires sains de sexe masculin. Suite à l'administration d'une dose unique d'Akynzeo par voie intraveineuse, le sexe n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du fosnétupitant, du nétupitant, des métabolites du nétupitant et du palonosétron chez les patients. Chez les volontaires sains, aucune influence du sexe sur la pharmacocinétique du fosnétupitant, du nétupitant et de ses métabolites n'a été observée après une dose intraveineuse unique de fosnétupitant seul. La valeur moyenne ± ET de l'AUCinf et la Cmax du nétupitant chez les patients étaient respectivement de 15'672 ± 5'496 ng·h/ml et 567 ± 174 ng/ml chez les hommes, et respectivement de 15'518 ± 4'814 ng·h/ml et 609 ± 161 ng/ml chez les femmes.