Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'enfortumab védotine a été caractérisée après une dose unique et plusieurs doses chez des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et d'autres tumeurs solides dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population. Cette analyse comportait les données de 748 patients, ayant été traités par enfortumab védotine en monothérapie, issus de cinq études.
Lors de l'évaluation d'enfortumab védotine en monothérapie et en association avec pembrolizumab au cycle 1, la pharmacocinétique d'ADC et de la MMAE non conjuguée était cohérente.
Les paramètres de l'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée (le composant cytotoxique de l'enfortumab védotine) ont été résumés au Tableau 4 ci-dessous. Les concentrations maximales en ADC ont été mesurées à la fin de la perfusion intraveineuse, alors que les concentrations maximales en MMAE non conjuguée ont été observées environ 2 jours après l'administration de l'enfortumab védotine. L'ADC et la MMAE non conjuguée ne s'accumulent que de manière minimale après administration répétée de l'enfortumab védotine et les concentrations de l'état stationnaire de l'ADC ont été atteintes après un cycle de traitement d'enfortumab védotine en monothérapie et en association avec pembrolizumab.
Tableau 4: Paramètres d'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée après le premier cycle de traitement par l'enfortumab védotine à 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15

Distribution
L'estimation moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre de l'ADC se situe à 12,8 l après administration de l'enfortumab védotine à 1,25 mg/kg.
La liaison de la MMAE non conjuguée aux protéines plasmatiques humaines se situait, in vitro, entre 68 % et 82 %. Il est peu probable que la MMAE non conjuguée évince les médicaments fortement liés aux protéines ou qu'elle soit évincée par ceux-ci. Les études in vitro ont montré que la MMAE non conjuguée est un substrat de la glycoprotéine P.
Métabolisme
Le métabolisme de l'enfortumab védotine n'a pas été examiné dans les études cliniques. Mais on suppose que l'enfortumab védotine est décomposé en petits peptides, acides aminés, MMAE libre et ses métabolites. La MMAE non conjuguée est libérée de l'enfortumab védotine de manière protéolytique et sur base des données in vitro, vraisemblablement métabolisée par oxydation par CYP3A4.
Élimination
La clairance moyenne (CL) de l'ADC et de la MMAE non conjuguée se situe à 0,11 l/h et respectivement, 2,1 l/h chez les patients. L'élimination de l'ADC présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 3,6 jours. L'élimination de la MMAE non conjuguée semble être limitée par sa vitesse de libération de l'enfortumab védotine. L'élimination de la MMAE non conjuguée présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 2,6 jours.
Insuffisance hépatique
Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population en utilisant les données des études cliniques pour les patients avec CU métastatique, on n'observe aucune différence significative au niveau de l'exposition à l'ADC, et pour les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique déjà traité ou non déjà traité présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65), une augmentation des concentrations moyennes de la MMAE non conjuguée de 37 % et 16 % a été observée par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'enfortumab védotine n'a été étudié que chez un nombre limité de patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 3), et pas du tout chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT). Une étude clinique a été réalisée avec un autre ADC, qui contient la MMAE, pour évaluer la PK du brentuximab védotine et de la MMAE après administration d'une dose de 1,2 mg/kg à des patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 1), modérée (Child-Pugh B; n = 5) et grave (Child-Pugh C; n = 1). Par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE augmente chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'environ 1,77 à 3,51 fois. Une exposition plus élevée à la MMAE est associée à une augmentation de la toxicité. C'est pourquoi l'administration de PADCEV à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée peut entrainer une exposition plus élevée à la MMAE et à une plus grande toxicité.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'ADC et de la MMAE non conjuguée a été évaluée après utilisation de 1,25 mg/kg d'enfortumab védotine chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine CrCL > 60-90 ml/min; n = 272), modérée (CrCL 30-60 ml/min; n = 315) et grave (CrCL 15-30 ml/min; n = 25). Les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou graves ne présentent aucune différence significative de l'ASC-exposition de l'ADC ou de la MMAE non conjuguée par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. L'enfortumab védotine n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie rénale au stade terminal (CrCL < 15 ml/min). Les données relatives à l'exposition chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal sont trop limitées pour permettre une déclaration sur l'exposition dans ce groupe de patients.
Patients âgés
L'analyse de la pharmacocinétique de population montre que l'âge [plage: 24 à 90 ans; 60 % (450/748) > 65 ans, 19 % (143/748) > 75 ans] n'a aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'enfortumab védotine n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
Appartenance ethnique
Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population, l'appartenance ethnique [69 % (519/748) de blancs, 21 % (158/748) d'asiatiques, 1 % (10/748) de noirs et 8 % (61/748) autres ou inconnus] et le sexe [73 % (544/748) d'hommes] n'ont aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine. Le poids corporel est une covariable significative de la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine et de la MMAE. La posologie basée sur le poids (dose recommandée de 1,25 mg/kg [jusqu'à un maximum de 125 mg pour les patients de ≥100 kg]) devrait permettre une exposition similaire pour tous les patients.