Données précliniques

Toxicité en cas d'utilisation répétée
Des lésions cutanées ont été établies dans les études conventionnelles sur animaux après administration répétée chez des rats (≥5 mg/kg; 2 fois l'exposition systémique chez l'homme) et chez le singe cynomolgus (≥1 mg/kg; 0,7 fois l'exposition systémique chez l'homme). Les modifications cutanées ont été complètement réversibles à la fin d'une période de pause de 6 semaines.
Une hyperglycémie, comme également des découvertes histopathologiques dans le pancréas, n'ont pas été rapportées dans les études menées sur des rats et des singes cynomolgus.
Génotoxicité
Dans un dosage de mutation inverse sur des bactéries (test de Ames) et dans un dosage sur lymphome de souris L5178Y TK+/- , aucun potentiel mutagène de la MMAE n'a été détecté. La MMAE a induit des aberrations chromosomiques dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, ce qui concorde avec l'effet pharmacologique des inhibiteurs de microtubules.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité de l'enfortumab védotine ou de l'agent actif cytotoxique de poids moléculaire plus faible (MMAE) n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de fertilité sur l'enfortumab védotine ou la MMAE n'a été réalisée. Des études de toxicité avec administration répétée de l'enfortumab védotine à des rats ont toutefois montré une détérioration potentielle de la fonction reproductive masculine et de la fertilité. L'administration répétée de doses ≥2 mg/kg d'enfortumab védotine [l'exposition (ASC) correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée] pendant jusqu'à 13 semaines entraîne une réduction des poids testiculaire et épididymaire, une dégénérescence des tubes séminifères, un appauvrissement en spermatides/spermatocytes dans les testicules et les débris cellulaires, ainsi qu'un granulome spermatique et une hypospermie/des spermatides anomaux dans l'épididyme. Les observations dans les testicules et l'épididyme étaient partiellement réversibles à la fin de la phase sans traitement.
L'administration intraveineuse de MMAE (0,2 mg/kg; Cmax : 1,1 fois la Cmax pour l'homme à la dose clinique recommandée) aux 6e et 13e jours de gestation, a entraîné une létalité embryofoetale ainsi que des malformations fœtales externes (langue saillante, membre postérieur mal orienté, gastroschisis et agnathie). L'administration de 2 mg/kg d'enfortumab védotine (ASC correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée) a entraîné une toxicité maternelle, une létalité embryofoetale et des malformations structurelles, qui comprenaient gastroschisis, membres postérieurs mal orientés, patte avant manquante, organes internes mal positionnés et col de l'utérus fusionné. En outre, des anomalies squelettiques (sternèbres asymétriques, fusionnés, incomplètement ossifiés ou mal formés, rachis cervical mal formé et ossification unilatérale du thorax) ainsi qu'une réduction du poids fœtal.
Aucune étude de sécurité pré-clinique spécifique n'a été réalisée sur enfortumab védotine en association avec pembrolizumab.