Effets indésirables

Enfortumab védotine en monothérapie
La sécurité de PADCEV a été évaluée en tant que monothérapie auprès de 793 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, qui ont reçu au moins une dose de PADCEV 1,25 mg/kg dans deux études de phase I (EV-101 et EV-102), trois études de phase II (EV-103, EV-201 et EV-203) et une étude de phase III (EV-301) (voir Tableau 3). Les patients ont reçu l'enfortumab védotine sur un délai médian de 4,7 mois (plage: 0,3 à 55,7 mois).
Les effets secondaires les plus fréquents (≥10 %) étaient l'alopécie (47,7 %), une perte d'appétit (47,2 %), la fatigue (46,8 %), la diarrhée (39,1 %), la neuropathie sensorielle périphérique (38,5 %), les nausées (37,8 %), le prurit (33,4 %), la dysgueusie (30,4 %), la sécheresse oculaire (30,1 %), l'anémie (29,1 %), la perte de poids (25,2 %), l'éruption maculopapuleuse (23,6 %), la sécheresse cutanée (21,8 %), les vomissements (18,7 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (17 %), l'hyperglycémie (16,8 %), une élévation de l'alanine aminotransférase (12,7 %) et une éruption cutanée (11,6 %).
46 % des patients ont souffert d'effets indésirables graves. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) étaient une insuffisance rénale grave (8,6 %), une pneumonie (4 %), une infection des voies urinaires (4 %), un sepsis (3 %), des diarrhées (2 %) et une hyperglycémie (2 %). Deux patients (0,3 %) ont présenté une insuffisance respiratoire aiguë mortelle.
Un arrêt définitif a été observé chez 21 % des patients; l'effet indésirable le plus fréquent (≥2 %) ayant entraîné l'arrêt de la dose était une neuropathie sensorielle périphérique (5 %). Une interruption de la prise a eu lieu chez 62 % des patients; les effets indésirables les plus fréquents (≥2 %) ayant entrainé une interruption de la prise étaient la neuropathie sensorielle périphérique (15 %), la fatigue (7 %), l'éruption maculopapuleuse (4 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (3 %), une élévation de l'alanine aminotransférase (3 %), l'anémie (3 %), la diarrhée (3 %), l'hyperglycémie (3 %), réduction du nombre de neutrophiles (3 %), éruption cutanée (2 %) et la neuropathie motrice périphérique (2 %). La dose a été réduite chez 38 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2 %) ayant entrainé une réduction de la dose étaient la neuropathie sensorielle périphérique (10 %), la fatigue (5 %), l'éruption maculopapuleuse (4 %) et une perte d'appétit (2 %).
Enfortumab védotine en association avec pembrolizumab
L'information professionnelle sur pembrolizumab doit être suivie avant l'instauration du traitement lorsque PADCEV est administré en association avec pembrolizumab.
La sécurité d'emploi de PADCEV en association avec pembrolizumab a été évaluée chez 564 patients de l'étude ayant reçu au moins un traitement par PADCEV 1,25 mg/kg en association avec pembrolizumab dans une étude de phase II (EV-103) et une étude de phase III (EV-302) (voir Tableau 3). Les patients ont reçu PADCEV en association avec pembrolizumab sur un délai médian de 9,4 mois (plage: 0,3 à 34,4 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents de PADCEV en association avec pembrolizumab étaient la neuropathie sensorielle périphérique (53,4 %), le prurit (41,1 %), la fatigue (40,4 %), la diarrhée (39,2 %), l'alopécie (38,5 %), l'éruption maculopapuleuse (36 %), une perte de poids (36 %), une perte d'appétit (33,9 %), des nausées (28,4 %), la sécheresse oculaire (27,7 %), l'anémie (25,7 %), la dysgueusie (24,3 %), l'hyperglycémie (19,0 %), la sécheresse cutanée (18,1 %), une élévation de l'alanine aminotransférase (16,8 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (15,4 %), des vomissements (13,3 %), une éruption maculeuse (11,3 %), une hypothyréose (10,5 %) et une neutropénie (10,1 %).
Par rapport à l'enfortumab védotine en monothérapie, une augmentation de l'incidence de réactions cutanées, pneumopathies / PID et des neuropathies périphériques a été observée avec le traitement par enfortumab védotine en association avec pembrolizumab (voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires» et «Mises en garde et précautions»).
Les effets secondaires graves les plus fréquents (≥2 %) étaient la pneumopathie / PID (4,3 %) et la diarrhée (3 %). Deux patients (0,4 %) ont présenté une insuffisance respiratoire aiguë mortelle. 36 % des patients ont arrêté définitivement PADCEV en raison d'effets secondaires. Les effets secondaires les plus fréquents (≥2 %) ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient la neuropathie sensorielle périphérique (12,2 %) et l'éruption maculopapuleuse (2 %).
72 % des patients ont présenté des effets secondaires ayant entraîné l'interruption de PADCEV. Les effets secondaires les plus fréquents (≥2 %) ayant entraîné l'interruption du traitement étaient la neuropathie sensorielle périphérique (17 %), l'éruption maculopapuleuse (6,9 %), la diarrhée (4,8 %), la pneumopathie / PID (4,4 %), la fatigue (3,7 %), l'hyperglycémie (3,4 %), la neutropénie (3,2 %), l'élévation de l'alanine aminotransférase (3 %), le prurit (2,3 %) et l'anémie (2 %).
42,4 % des patients ont présenté des effets secondaires ayant entraîné une réduction de la dose de PADCEV. Les effets secondaires les plus fréquents (≥2 %) ayant entraîné une réduction de la dose étaient la neuropathie sensorielle périphérique (9,9 %), l'éruption maculopapuleuse (6,4 %), la fatigue (3,2 %), la diarrhée (2,3 %) et la neutropénie (2,1 %).
Dans ce paragraphe, les effets indésirables de PADCEV en monothérapie ou en association avec pembrolizumab observés lors des études cliniques ou rapportés sur l'administration de PADCEV après la mise sur le marché sont mentionnés par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: effets indésirables chez les patients sous PADCEV

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions cutanées
Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, des réactions cutanées ont été rapportées chez 57 % (452) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. Des réactions cutanées graves (grade 3 ou 4) ont été signalées chez 14 % (108) des patients; plusieurs de ces réactions comprenaient une éruption maculopapuleuse, stomatite, une éruption érythémateuse, une éruption ou un exanthème lié au médicament. Le délai médian jusqu'à apparition des réactions cutanées graves était de 0,7 mois (plage: 0,1 à 8,2).
Parmi les patients ayant présenté des éruptions cutanées et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 366), 61 % ont présenté une résolution complète, 24 % une résolution partielle et 15 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 39 % des patients chez lesquels des réactions cutanées persistaient au moment du dernier contrôle, 38 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur. Dans les études cliniques portant sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 70 % (392) des 564 patients ont présenté des réactions cutanées, dont la majorité étaient des éruptions maculo-papuleuses, maculeuses et papuleuses. Des réactions cutanées sévères (grade 3 ou 4) sont survenues chez 17 % (97) des patients (grade 3: 16 %, grade 4: 1 %). Le délai médian jusqu'à la survenue de réactions cutanées s'est élevé à 1,7 mois (plage: 0,1 à 17,2 mois). Parmi les patients présentant des éruptions cutanées et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 391), 59 % ont présenté une résolution complète, 30 % une résolution partielle et 10 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 41 % des patients chez lesquels des réactions cutanées persistaient au moment du dernier contrôle, 27 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur.
Hyperglycémie
Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, une hyperglycémie a été rapportée chez 16,8 % (133) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. 58 patients ont présenté une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4) (grade 3: 6,6 %, grade 4: 0,8 %). Deux patients sont décédés, pour l'un suite à une hyperglycémie, pour l'autre à une acidocétose diabétique. De manière cohérente, l'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 a été plus élevée chez les patients d'indice de masse corporelle élevé et chez les patients avec A1C élevé à la référence. Le délai médian jusqu'à apparition d'une hyperglycémie était de 0,5 mois (plage: 0 à 20,3) (voir «Mises en garde et précautions»).
Parmi les patients ayant présenté une hyperglycémie et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 106), 66 % ont présenté une résolution complète, 19 % une résolution partielle et 15 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 34 % des patients chez lesquels une hyperglycémie persistait au moment du dernier contrôle, 64 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur.
Dans des études cliniques sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 19 % (107) des 564 patients ont présenté une hyperglycémie. Une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4) est survenue chez 52 des patients (grade 3: 8,0 %, grade 4: 1,2 %). Le délai médian jusqu'à la survenue d'une hyperglycémie s'est élevé à 0,7 mois (plage: 0 à 16,8). Les patients présentant une hémoglobine A1C à la référence ≥8 % ont été exclus des études cliniques.
Pneumopathie / PID
Dans des études cliniques sur PADCEV en monothérapie, 26 (3,3 %) des 793 patients ayant été traités par enfortumab védotine 1,25 mg/kg ont présenté une pneumopathie / PID. Une pneumopathie / PID sévère (grade 3 ou 4) est survenue chez 6 patients (grade 3: 0,5 %, grade 4: 0,3 %). Le délai médian jusqu'à une pneumopathie / PID de tout grade s'est élevé à 2,7 mois (plage: 0,6 à 6,0 mois).
Dans des études cliniques sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 58 (10,3 %) des 564 patients ont présenté une pneumopathie / PID de tout grade. 20 patients ont présenté une pneumopathie / PID sévère (grade 3 ou 4) (grade 3: 3,0 %, grade 4: 0,5 %). Deux patients (0,4 %) ont présenté une pneumopathie / PID fatale. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pneumopathie / PID de tout grade s'est élevé à 4,0 mois (plage: 0,3 à 26,2 mois).
Neuropathie périphérique
Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, une neuropathie a été rapportée chez 422 (53,2 %) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. Une neuropathie périphérique grave (grade 3 ou 4) avec composantes sensorielles et motrices est survenue chez 41 patients (grade 3: 5,0 %, grade 4: 0,1 %). Le délai médian jusqu'à apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥2 était de 5 mois (plage: 0,1 à 20,2).
Chez les patients présentant une neuropathie et pour lesquels des données étaient disponibles jusqu'à la résolution (n = 340), 14 % ont présenté une résolution complète, 46 % une résolution partielle et 41 % aucune amélioration au moment du dernier contrôle. Parmi 86 % des patients chez lesquels une neuropathie persistait au moment du dernier contrôle, 51 % présentaient un évènement de grade 2 ou supérieur.
Dans des études cliniques sur PADCEV en association avec pembrolizumab, 376 (66,7 %) des 564 patients ont présenté une neuropathie périphérique. Une neuropathie périphérique grave (grade 3) avec composantes sensorielles et motrices est survenue chez 38 des patients (grade 3: 6,7 %). Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥2 s'élevait à 5,8 mois (plage: 0,3 à 25,3). Les patients atteints d'une neuropathie périphérique préexistante de grade ≥2 ont été exclus des études cliniques.
Affections oculaires
Dans des études cliniques sur PADCEV en monothérapie, 30,1 % (239) des patients ont présenté une sécheresse oculaire et 9,7 % (77) des patients ont présenté une vision floue pendant le traitement par PADCEV 1,25 mg/kg. Le traitement a été interrompu chez 1,5 % et 0,1 ont arrêté le traitement de manière définitive en raison d'une sécheresse oculaire. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une sécheresse oculaire s'est élevé à 1,7 mois (plage: 0 à 30,6 mois).
Extravasation au site d'injection
Parmi les 793 patients, des réactions cutanées et des tissus mous ont été rapportées chez 2 % de ceux-ci, dont 0,3 % des patients a présenté des réactions de grade 3-4. Les réactions ont pu survenir de manière différée. Érythème, gonflement, élévation de la température et douleurs se sont aggravés pendant 2 à 7 jours après l'extravasation et retombent en 1 à 4 jour(s) après le paroxysme. Deux patients (0,3 %) ont développé des réactions d'extravasation avec cellulite secondaire, ampoules ou exfoliation.
Patients âgés
Parmi les 793 patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, 514 (65 %) étaient âgés de 65 ans et plus et 204 (26 %) avaient 75 ans et plus. Sur la base des données de tous les patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, la toxicité était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les plus jeunes (< 65 ans, N = 279): 242 événements indésirables graves (47 %) par rapport à 121 (43 %), 42 événements indésirables ayant entrainé le décès (8 %) par rapport à 14 (5 %) et 376 événements indésirables de grade ≥3 (73 %) par rapport à 188 (67 %).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Parmi les 793 patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, 276 (35 %) ont présenté des troubles légers de la fonction rénale, 365 (46 %), des troubles modérés de la fonction rénale et 24 (3 %), des troubles graves de la fonction rénale. Sur la base des données de tous les patients qui ont été traités par PADCEV à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, des événements indésirables de grade ≥3 ont été rapportés chez 21 patients sur 24 avec trouble grave de la fonction rénale (88 %).
Immunogénicité
L'incidence observée des anticorps antimédicament (AAM) dépend fortement de la sensibilité et la spécificité du test. Des différences dans la méthode de test peuvent empêcher une comparaison significative entre l'incidence des AAM dans les études décrites et les incidences d'AAM d'autres études, notamment celles portant sur PADCEV ou d'autres produits d'enfortumab védotine.
Au total, 697 patients ont été testés pour l'immunogénicité par rapport à PADCEV 1,25 mg/kg en monothérapie; chez 16 patients, il a été confirmé qu'au début de l'étude, ils étaient positifs aux anticorps antimédicament (AAM) et chez les patients qui étaient négatifs au début de l'étude (N = 681), 24 (3,5 %) au total étaient positifs après le début de l'étude. Au total, 490 patients ont été testés pour l'immunogénicité par rapport à PADCEV après l'association de PADCEV et pembrolizumab. Chez 24 patients, il a été confirmé qu'à la référence, ils étaient positifs aux AAM et chez les patients qui étaient négatifs à la référence (n = 466), 14 (3,0 %) au total étaient positifs après la référence. L'incidence de la formation d'anticorps contre l'enfortumab védotine pendant le traitement était cohérente lorsqu'elle a été évaluée après l'administration de PADCEV en monothérapie et en association avec pembrolizumab.
En raison du nombre limité de patients ayant des anticorps contre PADCEV, on ne peut tirer aucune conclusion sur un effet possible de l'immunogénicité sur l'efficacité, la sécurité, la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.