Composition

Principes actifs
Avapritinib
Excipients
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé : talc, macrogol 3350, poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression (uniquement pour les comprimés pelliculés 100 mg, 200 mg et 300 mg) : gomme laque, bleu brillant FCF (E133), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172) propylène glycol, ammoniaque
Chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 0,271 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 50 mg contient 0,543 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 1,086 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 200 mg contient 2,172 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient 3,257 mg de sodium

Indications/Possibilités d’emploi

Tumeur stromale gastrointestinale (GIST)
·AYVAKYT est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de tumeurs du stroma gastro-intestinal non résécables ou métastatiques (GIST) porteuses d’une mutation D842V du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA).
Mastocytose systémique avancée (AdvSM)
·AYVAKYT est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de mastocytose systémique avancée (AdvSM) après au moins un traitement systémique antérieur (voir « Efficacité clinique »). L’AdvSM comprend les patients atteints de mastocytose systémique agressive (ASM), de mastocytose systémique avec néoplasie hématologique associée (SM-AHN) et de leucémie mastocytaire (MCL). AYVAKYT n’est pas recommandé chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 109/l (voir « Posologie/Mode d’emploi », tableau 2 et « Avertissements et précautions »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles l’avapritinib est indiqué.
Sélectionnez les patients pour le traitement avec AYVAKYT en fonction de la présence d’une mutation PDGFRA-D842V.
La sélection de patients pour le traitement des GIST inopérables ou métastatiques présentant la mutation PDGFRA D842V doit être basée sur une méthode de test validée.
Posologie recommandée pour GIST avec mutation PDGFRA-D842V
La dose initiale recommandée d’AYVAKYT est de 300 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST. Cette dose quotidienne de 300 mg est également la dose maximale recommandée que les patients atteints de GIST ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir « Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions »).
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Posologie recommandée en cas de mastocytose systémique avancée
La posologie initiale recommandée d’AYVAKYT est de 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM. Cette dose quotidienne de 200 mg est également la dose maximale recommandée que les patients avec AdvSM ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir « Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions »). Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Administration recommandée
Administrer AYVAKYT par voie orale à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée si l’intervalle avec la prochaine dose prévue n’est pas d’au moins 8 heures.
Ne pas répéter la dose si des vomissements se produisent après AYVAKYT, mais continuer avec la prochaine dose prévue.
Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions
Les réductions de dose recommandées et les modifications de dose pour les effets indésirables sont présentées dans les tableaux 1 et 2.
Dans les études cliniques pivots, la dose d’AYVAKYT a dû être réduite au moins une fois chez la majorité des patients traités, jusqu’à 82 % dans le GIST et 68 % dans l’AdvSM, en raison d’effets indésirables (voir « Effets indésirables »). La dose quotidienne médiane dans ces études était de 184 mg pour le traitement du GIST et de 104 mg pour le traitement de l’AdvSM. Aucun effet négatif sur l’efficacité du traitement n’a été constaté chez les patients traités pour lesquels la dose d’AYVAKYT a été réduite en raison d’effets indésirables.
Tableau 1. Réductions posologiques recommandées pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables

* Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints de GIST qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 100 mg.
** Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints dAdvSM qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 25 mg.
Tableau 2 Modification posologique recommandée pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables

* Degré de gravité tel que défini dans les critères terminologiques généraux pour les événements indésirables du National Cancer Institute, Version 5.0
Éviter d’utiliser AYVAKYT avec des inhibiteurs du CYP3A4 puissants ou modérés. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose initiale d’AYVAKYT est la suivante (voir « Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 »):
·GIST : 100 mg par voie orale une fois par jour
·AdvSM : 50 mg par voie orale une fois par jour
Patients avec troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère [bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur d’ASAT) et d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT]. Une modification de la dose initiale d’avapritinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La dose initiale d’avapritinib doit être réduite de 300 mg à 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST et de 200 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM (voir Pharmacocinétique).
Patients avec troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée [clairance de la créatinine (CLcr) 30-89 mL/min selon l’estimation de Cockcroft-Gault]. Comme AYVAKYT n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 à 29 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 mL/min), son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir Pharmacologie clinique).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
AYVAKYT n’est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

Mises en garde et précautions

Hémorragies
L’avapritinib a été associé à une incidence accrue d’effets indésirables hémorragiques, notamment des effets indésirables graves et sévères, comme une hémorragie gastro-intestinale ou une hémorragie intracrânienne chez des patients atteints de GIST non résécable ou métastatique et d’AdvSM. Les effets indésirables hémorragiques gastro-intestinaux étaient les effets indésirables hémorragiques les plus fréquemment rapportés au cours d’un traitement par l’avapritinib chez les patients atteints de GIST non résécable ou métastatique. Des hémorragies hépatiques et tumorales sont également survenues (voir rubrique « Effets indésirables »).
La surveillance de routine des effets indésirables hémorragiques doit comprendre un examen clinique. L’hémogramme complet incluant les plaquettes et les paramètres de la coagulation doit être réalisé à des fins de surveillance, en particulier chez les patients présentant des affections prédisposant aux saignements et chez ceux qui sont traités par des anticoagulants (p. ex., warfarine et phenprocoumone), des antiplaquettaires ou d’autres médicaments concomitants qui augmentent le risque de saignement, comme par exemple les glucocorticoïdes ou l’acide acétylsalicylique.
Hémorragies intracrâniennes
Des effets indésirables d’hémorragie intracrânienne sont survenus chez des patients traités par AYVAKYT. Le mécanisme exact est inconnu (voir rubrique « Effets indésirables »). Il n’y a pas d’expérience d’étude clinique avec AYVAKYT chez les patients atteints de métastases cérébrales.
Avant de commencer le traitement par AYVAKYT, il convient d’évaluer soigneusement le risque d’hémorragie intracrânienne chez les patients présentant un risque potentiellement accru, y compris les patients présentant une thrombocytopénie, un anévrisme vasculaire ou des antécédents d’hémorragie intracrânienne ou de lésion cérébrovasculaire au cours de l’année précédente.
Les patients présentant des signes et symptômes neurologiques cliniquement pertinents (p. ex. céphalées sévères, troubles de la vision, somnolence et/ou faiblesse focale) pendant le traitement par AYVAKYT doivent interrompre la prise d'AYVAKYT et informer immédiatement le professionnel de santé concerné. Une imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) ou par tomodensitométrie (TDM) peut être réalisée à la discrétion du médecin en fonction de la gravité et de la présentation clinique.
Chez les patients présentant des hémorragies intracrâniennes observées pendant le traitement par l’avapritinib, l’avapritinib doit être arrêté définitivement, quel que soit leur degré de gravité (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Chez les patients atteints d’AdvSM, le risque d’hémorragie intracrânienne était augmenté en présence simultanée d’une thrombocytopénie avec numération plaquettaire < 50 x 109/L et d’une dose initiale ≥ 300 mg.
Une numération plaquettaire doit donc être effectuée avant d’instaurer le traitement. Pour les patients présentant une numération plaquettaire < 50 X 109/L, AYVAKYT ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’AdvSM (voir « Indications/Possibilités d’emploi »). Après l’instauration du traitement, la numération plaquettaire doit être mesurée toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, quelle que soit la numération plaquettaire initiale. Après 8 semaines de traitement, surveiller la numération plaquettaire toutes les 2 semaines (ou plus souvent si cela est cliniquement indiqué) si les valeurs sont inférieures à 75 x 109/L, toutes les 4 semaines si les valeurs sont comprises entre 75 et 100 x 109/L et comme cliniquement indiqué, si les valeurs sont supérieures à 100 x 109/L.
Dans le cas d’une numération plaquettaire inférieure à 50 x 109/l, le traitement par AYVAKYT doit être interrompu. Un apport de plaquettes peut être nécessaire et il convient de suivre la modification posologique recommandée dans le tableau 2 (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Dans les études cliniques, la thrombocytopénie était généralement réversible en réduisant ou en interrompant AYVAKYT.
Effets cognitifs
Des effets cognitifs tels que des troubles de la mémoire, des troubles cognitifs, des états confusionnels et une encéphalopathie peuvent survenir chez les patients sous AYVAKYT (voir rubrique « Effets indésirables »). Le mécanisme des effets cognitifs n’est pas connu.
Un suivi clinique est recommandé pour détecter les signes et symptômes d’événements cognitifs tels que l’apparition ou l’aggravation d’une perte de mémoire, d’une confusion et/ou de difficultés au niveau du fonctionnement cognitif. Les patients doivent informer immédiatement le professionnel de santé concerné en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes cognitifs.
Chez les patients présentant des effets cognitifs observés associés au traitement par AYVAKYT, il convient de suivre la modification posologique recommandée dans le tableau 2 (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Dans les études cliniques, des réductions posologiques ou des interruptions ont amélioré les effets cognitifs de grade ≥ 2 par rapport à l’absence d’action.
Rétention d’eau
Des cas de rétention d’eau, comprenant des cas sévères d’œdèmes localisés (œdème du visage, périorbitaire, périphérique, pulmonaire et épanchements pleuraux) ou d’œdèmes généralisés et d’ascite, ont été rapportés au monis avec une classement „fréquentchez les patients traités par l’avapritinib. D’autres œdèmes localisés (œdème laryngé et épanchement péricardique) ont été occasionnellement rapportés (voir rubrique « Effets indésirables »).
Il est donc recommandé de surveiller les patients pour déceler ces effets indésirables, notamment en les pesant régulièrement et en examinant régulièrement leurs symptômes respiratoires. Une prise de poids rapide et inattendue ou des symptômes respiratoires évocateurs d’une rétention d’eau doivent faire l’objet d’investigations approfondies et un traitement de soutien approprié ainsi que des mesures thérapeutiques, telles que la prise de diurétiques, doivent être mis en place. Chez les patients présentant une ascite, il est recommandé d’évaluer son étiologie.
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques et d’AdvSM, traités par l’avapritinib dans des études cliniques. Un allongement de l’intervalle QT peut induire une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
AYVAKYT doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’un allongement de l’intervalle QT connu ou présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT (p. ex., en raison de la prise concomitante de médicaments, d’une pathologie cardiaque préexistante et/ou de perturbations électrolytiques). L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, ainsi que d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 en raison du risque accru d’effets indésirables, notamment un allongement de l’intervalle QT et les troubles du rythme cardiaque qui y sont associés (voir rubrique « Interactions »). Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, consulter la rubrique Posologie/Mode d’emploi pour les instructions sur la modification de la dose.
L’évaluation de l’intervalle QT par électrocardiogramme (ECG) doit être envisagée, en particulier si AYVAKYT est pris en même temps que des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.
Affections gastrointestinales
La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients qui présentent une diarrhée, des nausées et des vomissements doivent faire l’objet d’un examen afin d’exclure les étiologies liées à la maladie Pour les effets indésirables gastro-intestinaux nécessitant un traitement, le traitement symptomatique peut inclure des médicaments ayant des propriétés antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides.
L’état d’hydratation des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux doit être étroitement surveillé et traité conformément à la pratique clinique standard.
Analyses biologiques
Le traitement par l’avapritinib chez les patients atteints de GIST non résécable ou métastatique et d’AdvSM est associé à une anémie, une neutropénie et/ou une thrombopénie. Un hémogramme complet doit être réalisé régulièrement pendant le traitement par AYVAKYT. Voir aussi les hémorragies intracrâniennes en haut de cette rubrique et la rubrique Effets indésirables.
Le traitement par l’avapritinib est associé à une augmentation de la bilirubine et des transaminases hépatiques (voir rubrique « Effets indésirables »). La fonction hépatique (transaminases et bilirubine) doit être surveillée régulièrement chez les patients sous AYVAKYT.
Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que celle d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée, car elle peut augmenter la concentration plasmatique d’avapritinib (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
L’utilisation concomitante d’inducteures puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée car elle peut réduire les concentrations plasmatiques d’avapritinib (voir rubrique « Interactions »).
Réaction de photosensibilité
L’exposition à la lumière directe du soleil doit être évitée ou minimisée en raison du risque de phototoxicité associé à AYVAKYT. Les patients doivent être informés de la nécessité d’utiliser des mesures telles que le port de vêtements de protection et un écran solaire à haut facteur de protection (SPF).
Toxicité embryo-foetale
Sur la base des résultats d’études animales et de son mécanisme d’action, AYVAKYT peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré aux femmes enceintes (voir Données précliniques).
Autres excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Interactions

Effet d’autres médicaments sur l’avapritinib
Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A
L’administration concomitante d’avapritinib avec un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a augmenté les concentrations plasmatiques d’avapritinib et peut entraîner des effets indésirables accrus. Chez les volontaires sains, l’administration simultanée d’itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1, suivie de 200 mg une fois par jour pendant 13 jours) avec une dose unique de 200 mg d’avapritinib le jour 4, a augmenté la Cmax de l’avapritinib de 1,4 fois et l’ASC0-inf de 4,2 fois par rapport à une dose de 200 mg d’avapritinib administrée seule.
Il faut éviter l’administration concomitante de l’avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (tels que les antifongiques, notamment le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole ; certains macrolides tels que l’érythromycine, la clarithromycine et la télithromycine ; les principes actifs pour traiter les infections par le virus de l’immunodéficience humaine/syndrome d’immunodéficience acquise (VIH/SIDA) tels que le cobicistat, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir ; ainsi que le conivaptan contre l’hyponatrémie et le bocéprévir pour le traitement de l’hépatite), y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut être évitée, la dose initiale d’avapritinib doit être réduite de 300 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST, et de 200 mg à 50 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde/précautions »).
Inducteurs puissants et modérés du CYP3A
L’administration concomitante d’avapritinib avec un inducteur puissant du CYP3A a diminué les concentrations plasmatiques d’avapritinib et peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’avapritinib. L’administration concomitante de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 18 jours) avec une dose unique de 400 mg d’avapritinib le jour 9 chez des sujets sains a diminué la Cmax de l’avapritinib de 74 % et l’ASC0-inf de 92 %, par rapport à une dose de 400 mg d’avapritinib administrée seule.
L’administration concomitante d’avapritinib avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A (p. ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, dabrafénib, nafcilline ou Hypericum perforatum, également appelé millepertuis) doit être évitée.
Effet des principes actifs anti-acide sur l’avapritinib :
Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les interactions. Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population chez les patients atteints de GIST et d’AdvSM qui prennent des agents réducteurs de l’acidité gastrique, l’effet des agents réducteurs de l’acidité gastrique sur la biodisponibilité de l’avapritinib n’est pas cliniquement significatif.
Autres interactions
In vitro, l’avapritinib n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, d’OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.
Sur la base de données in vitro, les interactions médicamenteuses cliniques dues à l'inhibition par l'avapritinib du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C19 ou du CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes sont peu probables.
In vitro, l’avapritinib n’a pas induit le CYP1A2 ou le CYP2B6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Effet de l’avapritinib sur d’autres principes actifs
Substrats du CYP3A
Des études in vitro ont démontré que l’avapritinib est un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A. Par conséquent, l’avapritinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A.
Des études in vitro ont indiqué que l’avapritinib est un inducteur du CYP3A. Par conséquent, l’avapritinib pourrait avoir le potentiel de diminuer les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A.
La prudence s’impose en cas d’administration concomitante d’avapritinib avec des substrats du CYP3A ayant un index thérapeutique étroit, car leurs concentrations plasmatiques peuvent être modifiées.
Substrats de transporteurs
In vitro, l’avapritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP. Par conséquent, l’avapritinib a le potentiel de modifier les concentrations des substrats de ces transporteurs co-administrés.
In vitro, l’avapritinib, n’inhibait pas les OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l’avapritinib peut nuire au fœtus (voir rubrique « Données précliniques »).
L’absence de grossesse chez les femmes susceptibles de procréer doit être vérifiée avant de commencer le traitement par AYVAKYT.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 semaines après la dernière prise d’AYVAKYT.
Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par AYVAKYT.
Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par AYVAKYT et pendant 6 semaines après la dernière prise.
Grossesse
Il n’existe à ce jour aucune expérience sur l’utilisation d’avapritinib chez la femme enceinte. Des études animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
L’utilisation d’AYVAKYT n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
Si AYVAKYT est utilisé pendant la grossesse ou en cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement par AYVAKYT, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l’avapritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par AYVAKYT et pendant les deux semaines qui suivent la dernière dose.
Fertilité
Femmes
Sur la base des résultats d’études animales, AYVAKYT peut avoir un impact négatif sur l’embryogenèse précoce chez l’homme (voir données précliniques).
Hommes
Sur la base des résultats d’études animales, AYVAKYT peut affecter la spermatogenèse.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur la conduite et l’utilisation des machines. Cependant, AYVAKYT peut provoquer des effets indésirables, telles que des effets cognitifs, qui peuvent affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation des machines. Les patients doivent être informés de la possibilité d’effets indésirables affectant leur capacité de concentration et de réaction. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire de voiture et de ne pas utiliser de machines si de tels effets indésirables surviennent.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La base de données de sécurité comprend un total de 610 patients atteints de GIST (toutes doses), dont 525 patients ont reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg, ainsi que 193 patients, qui ont été inclus dans des études sur l’AdvSM (toutes doses), dont 126 patients ont reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 200 mg (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
GIST non résécable ou métastatique
Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, pendant le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg étaient l’anémie (54 %), les nausées (48 %), la fatigue (45 %), la diarrhée (33 %), l’œdème périorbitaire (32 %), les vomissements (28 %), l’œdème facial (28 %), l’augmentation de la bilirubine dans le sang (28 %), la diminution de l’appétit (27 %), l’œdème périphérique (26 %), l’augmentation du flux lacrymal (22 %) et les douleurs abdominales (22 %).
Des effets indésirables graves sont survenus chez 53 % des patients atteints de GIST ayant reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus pendant le traitement par l’avapritinib étaient l’anémie (11 %), des douleurs abdominales (4 %), des vomissements (2 %), un saignement gastro-intestinal (2 %) et un sepsis (2 %).
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de GIST recevant de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg, entraînant l’arrêt définitif du traitement, étaient l’anémie et la fatigue (respectivement ≥ 1 %). Les effets indésirables qui ont conduit à une réduction de la dose comprenaient l’anémie, la fatigue, le nombre réduit de neutrophiles, une augmentation de la bilirubine dans le sang, des troubles de la mémoire, des troubles cognitifs, un œdème périorbitaire, des nausées et un œdème facial.
Chez les patients atteints de GIST traités à une dose initiale de 300 mg, 17,7 % ont présenté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt définitif du traitement. Parmi les effets indésirables les plus fréquents observés chez ≥ 1 % des patients, ceux qui ont conduit à l’arrêt du traitement étaient les suivants : l’anémie (2,1 %) et la fatigue (1,1 %) qui ont entraîné une réduction de la dose, sont survenues chez 53,7 % et l’anémie faisait partie des plus fréquents (≥ 1 %), un nombre réduit de neutrophiles/neutropénie, fatigue, bilirubine augmentée/hyperbilirubimie, troubles de la mémoire, troubles cognitifs, œdème facial, œdème périorbitaire, nausées, diminution du nombre de globules blancs, épanchement pleural, œdème périphérique, hypophosphatémie et hypokaliémie.
Mastocytose systémique avancée
Pendant le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient l’œdème périphérique (43 %), l’anémie (40 %), l’œdème périorbitaire (40 %), la thrombocytopénie (40 %), la diarrhée (28 %) et les nausées (24 %).
Des effets indésirables graves sont survenus chez 38 % des patients ayant reçu de l’avapritinib à une dose initiale quotidienne de 200 mg. Les effets indésirables graves les plus fréquents pendant le traitement par l’avapritinib étaient l’hématome sous-dural (3 %), l’anémie (3 %) et l’ascite (2 %)
Parmi les patients atteints d’AdvSM traités à la dose de 200 mg, 18,3 % ont présenté des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents, survenus avec une fréquence ≥ 1 % et qui ont entraîné l’arrêt du traitement étaient les suivants : thrombocytopénie et hématome sous-dural (respectivement 2,4 %). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose ont été observés dans 72,2 % des cas, et la thrombocytopénie/réduction du nombre de plaquettes, la neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, l’œdème périorbitaire, l’œdème périphérique, les troubles cognitifs, l’anémie, fatigue, et augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang faisaient partie des plus fréquents (≥ 2 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de GIST sont énumérés ci-dessous. Chez les patients atteints d’AdvSM, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont répertoriés ci-dessous.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
GIST non résécable ou métastatique
Infections et infestations
Fréquent : infection des voies urinaires, conjonctivite, pneumonie (y compris les voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie à Escherichia coli), sepsis, nasopharyngite, grippe, candidose buccale, bronchite, herpès zoster, abcès dentaire, infection virale.
Peu fréquent : infection à Candida, gastro-entérite, sinusite, bactériémie, infection, péritonite, infection au site du cathéter, colite à Clostridium difficile, infection associée à un dispositif médical, infection oculaire, gastro-entérite virale, gingivite, infection fongique orale, infection du vagin, infection des plaies.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Fréquent : hémorragie tumorale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : anémie (y compris l’anémie ferriprive, hématocrite abaissé, hémoglobine abaissée, diminution du nombre de globules rouges) (54,3 %), neutropénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (18,1 %), leucopénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (15,2 %) thrombocytopénie (y compris diminution du nombre de plaquettes) (10,1 %).
Fréquent : lymphopénie (y compris diminution du nombre de lymphocytes).
Peu fréquent : leucocytose (y compris diminution du nombre de neutrophiles), anémie macrocytaire, neutropénie fébrile, granulocytopénie.
Affections endocriniennes
Peu fréquent : hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : baisse de l’appétit (26,9 %), hypokaliémie (y compris diminution du potassium dans le sang) (16,8 %), hypophosphatémie (y compris diminution du phosphore dans le sang) (12,0 %).
Fréquent : hypomagnésémie (y compris diminution du magnésium dans le sang), hypoalbuminémie (y compris diminution de l’albumine dans le sang, hypoprotéinémie), hypocalciémie, hyponatrémie (y compris diminution du sodium dans le sang), déshydratation, hyperglycémie, hyperuricémie (y compris augmentation de l’acide urique dans le sang), hypoglycémie.
Peu fréquent : hypernatrémie, hypochlorémie (y compris diminution du chlorure dans le sang), carence en folates, hypercalciémie (y compris augmentation du calcium dans le sang), hyperkaliémie, hyperphosphatémie (y compris augmentation du phosphore dans le sang), augmentation de l’appétit, hyperhydratation, goutte, malnutrition, acidose métabolique, carence en vitamine B12, carence en vitamine D.
Affections psychiatriques
Très fréquent : perte du sommeil (10,5 %).
Fréquent : dépression, y compris humeur dépressive, dépression majeure), troubles anxieux, état confusionnel, troubles du sommeil, délire, hallucinations (y compris hallucinations acoustiques, hallucinations visuelles), changement d’humeur
Peu fréquent : agitation, bradyphrénie, agitation apathie, trouble mental, changement de personnalité, trouble affectif, désorientation, psychose.
Affections du système nerveux
Très fréquent : troubles de la mémoire (y compris amnésie, amnésie rétrograde) (22,5 %), vertiges (14,1 %), céphalées (13,9 %), effets sur le goût (y compris ageusie, dysgeusie) (13,9 %), troubles cognitifs (13,5 %).
Fréquent : neuropathie périphérique (y compris dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, parésie du nerf péronier, polyneuropathie), déficience mentale (y compris démence, trouble de l’attention, altération de l’état mental), troubles du langage (y compris dysarthrie, parole lente, dysphonie), tremblements, aphasie, hémorragie intracrânienne (y compris hématome sous-dural, hémorragie cérébrale), somnolence, déséquilibre, attaque ischémique transitoire.
Peu fréquent : encéphalopathie, hypokinésie, sciatique, anosmie, infarctus lacunaire, myoclonie, névralgie post-herpétique, syndrome des jambes sans repos, syncope.
Affections oculaires
Très fréquent : sécrétion lacrymale accrue (21,5 %).
Fréquent : sécheresse, vision floue, hémorragie conjonctivale, photophobie, ictère oculaire, douleurs oculaires, prurit oculaire, hémorragie oculaire (y compris hémorragie rétinienne, hémorragie du corps vitré, hémorragie oculaire).
Peu fréquent : œdème papillaire, maladie de la sclérotique, trouble de la vision, blépharite, cataracte, irritation oculaire, hyperémie oculaire, occlusion des veines rétiniennes, décoloration sclérale, saignement de la sclérotique.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertige, tinnitus.
Peu fréquent : hypoacousie, congestion de l’oreille, douleurs à l’oreille.
Affections cardiaques
Fréquent : fibrillation auriculaire, palpitations, épanchement péricardique, tachycardie.
Peu fréquent : bradycardie sinusale, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires, arythmie ventriculaire, bradycardie, arythmie sinusale, extrasystoles ventriculaires.
Affections vasculaires
Fréquent : hypertension (y compris pression sanguine élevée), hypotension, bouffées de chaleur.
Peu fréquent : thrombose veineuse profonde, flush, sensation de froid périphérique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : dyspnée (y compris dyspnée à l’effort) (14,1 %)
Fréquent : toux (y compris toux avec expectoration, syndrome de toux des voies respiratoires supérieures), épanchement pleural, infection des voies respiratoires supérieures, nez bouché, épistaxis, rhinorrhée (y compris rhinite), douleur dans l’oropharynx, hoquet.
Peu fréquent : hypoxie, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire, pneumopathie obstructive chronique, œdème pulmonaire, syndrome d’apnée du sommeil, ronflement.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées (48,2 %), diarrhée (32,6 %), douleurs abdominales (douleurs abdominales, y compris symptômes abdominaux, douleurs abdominales inférieures, douleurs abdominales supérieures, douleurs de l’abdomen à la pression, douleurs épigastriques) (31,6 %), vomissements (y compris nausée) (28,2 %), reflux gastro-œsophagien (y compris dyspepsie) (17,9 %), ascite (y compris abdomen gonflé) (16,2 %), constipation (15,0 %).
Fréquent : hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie d’un ulcère duodénal, hémorragie gastrique, hémorragie liée à une gastrite, hémorragie gastro-duodénale, hémorragie du tractus gastro-intestinal inférieur, méléna, hémorragie rectale, hémorragie de l‘intestin grêle, hémorragie du tractus gastro-intestinal supérieur), sécheresse (y compris lèvres sèches, bouche sèche), dysphagie, stomatite, ballonnements, gastrite, hypersécrétion salivaire, hémorroïdes, œsophagite, colite, entérite, saignement intra-abdominal.
Peu fréquent : entérocolite, décoloration des selles, saignement des gencives, saignement péritonéal, proctalgie, œdème de la langue (pool), maux de dents, lèvres gercées, diarrhée hémorragique, éruption, douleur des gencives, émission de selles sanglantes, hématome intra-abdominal.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : hyperbilirubinémie (y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang) (33,0 %).
Fréquent : jaunisse, dysfonction hépatique.
Peu fréquent : hémorragie hépatique, cholangite, hématome du foie, lésions hépatocellulaires (pool), hypertension portale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : éruption cutanée (dermatite, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse) (15,2 %), altérations de la couleur des cheveux (15,0 %), alopécie (10,7 %).
Fréquent : sécheresse, démangeaisons, érythème, sueurs nocturnes, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, hyperhidrose, réaction de sensibilité à la lumière, eczéma, décoloration de la peau, hypopigmentation de la peau.
Peu fréquent : pétéchies, purpura, cloques, angioedème, dermatite allergique, altération de la structure des cheveux, hyperkératose, décoloration des ongles, onychoclasie, maladie de la peau, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : dorsalgies, myalgie, arthralgie, douleurs dans les membres, crampes musculaires, douleurs au flanc, douleurs thoraciques concernant les muscles squelettiques, douleurs du système musculo squelettique, douleurs cervicales.
Peu fréquent : arthrite, douleurs inguinales, rigidité musculo squelettique, ostéopénie, douleur de la colonne vertébrale.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : augmentation de la créatinine dans le sang, lésions rénales aiguës (y compris l’insuffisance rénale), hématurie (y compris sang dans l’urine, globules rouges dans l’urine, urine positive aux globules rouges), pollakisurie, protéinurie (y compris protéines dans l’urine), dysurie, rétention urinaire.
Peu fréquent : miction impérieuse, néphrolithiase, hydronéphrose, leucocyturie.
Affections des organes génitaux et des glandes mammaires
Fréquent : Douleurs pelviennes.
Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel, œdème testiculaire, douleur testiculaire, saignement vaginal.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : œdème (y compris œdème conjonctif, œdème oculaire, œdème des paupières, œdème orbitaire, œdème périorbitaire, gonflement des lèvres, langue gonflée, œdème de la langue, œdème du visage, œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement, rétention d’eau, œdème laryngé, visage gonflé) (74,3 %), fatigue (y compris asthénie, léthargie, faiblesse musculaire) (54,1 %), pyrexie (10,7 %).
Fréquent : inconfort, frissons, asthénie (pool), sensation de froid, détérioration générale de l’état de santé physique, maladie pseudogrippale, douleur thoracique, inflammation des muqueuses, saturation précoce, douleurs.
Peu fréquent : sensation anormale, douleurs thoraciques, gonflement articulaire, douleur thoracique d’origine non cardiaque, troubles de la démarche, hernie, hyperthermie (pool), hypothermie, gonflement local.
Investigations
Très fréquent : transaminases augmentées (y compris alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée) (16,6 %), perte de poids (12,8 %),
Fréquent : prise de poids, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sérum, allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de bilirubine non conjuguée dans le sang, augmentation de l’urée dans le sang, prolongation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation des D-dimères issus de la fibrine.
Peu fréquent : amylase augmentée, altération du segment ST-T à l’électrocardiogramme, onde T anormale à l’électrocardiogramme, International Normalised Ratio augmenté, créatine augmentée dans le sang, protéine C-réactive augmentée, protéines totales diminuées, excrétion urinaire diminuée, fibrinogène diminué dans le sang, fibrinogène augmenté dans le sang, lipase augmentée, sang occulte positif dans l’urine, temps de prothrombine prolongé, tour de taille augmenté.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : contusion, chute, douleur après intervention,
Peu fréquent : hématome, fracture du rachis
Mastocytose systémique avancée
Infections et infestations
Fréquent : infection des voies urinaires, conjonctivite, herpès zoster, sinusite, cellulite, gastro-entérite, candidose orale, herpès oral, pneumonie (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie à Escherichia coli), cystite, diverticulite, nasopharyngite, infection des voies respiratoires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : thrombocytopénie (y compris diminution du nombre de plaquettes) (50,0 %), anémie (y compris anémie ferriprive, diminution de l’hématocrite, diminution de l’hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges) (41,3 %), neutropénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (25,4 %), leucopénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (10,3 %).
Fréquent : tendance accrue aux ecchymoses, diathèse hémorragique, leucocytose (y compris diminution du nombre de neutrophiles), lymphopénie (y compris diminution du nombre de lymphocytes).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hypokaliémie (y compris diminution du potassium dans le sang), baisse de l’appétit, hyperuricémie (y compris augmentation de l’acide urique dans le sang), hypophosphatémie (y compris diminution du phosphore dans le sang), hypomagnésémie (y compris diminution du magnésium dans le sang), déshydratation, hyperphosphatémie (y compris augmentation du phosphore dans le sang), hypocalciémie, hyperhydratation, goutte, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypertriglycéridémie (y compris augmentation des triglycérides dans le sang), hypoalbuminémie (y compris diminution de l’albumine dans le sang, hypoprotéinémie).
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnie, dépression (y compris humeur dépressive, dépression majeure), état confusionnel, irritabilité, baisse de la libido, troubles du sommeil.
Peu fréquent : delirium, désorientation.
Affections du système nerveux
Très fréquent : effets sur le goût (y compris ageusie, dysgeusie) (18,3 %), céphalées (15,1 %), troubles cognitifs (11,9 %), sensations vertigineuses (11,9 %).
Fréquent : neuropathie périphérique (y compris dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, parésie du nerf péronier, polyneuropathie), troubles de la mémoire (y compris amnésie, amnésie rétrograde) hémorragie intracrânienne, y compris hématome sous-dural, hémorragie cérébrale), troubles mentaux (y compris démence, trouble de l’attention, altération de l’état mental), troubles du langage (y compris dysarthrie, parole lente, dysphonie), syndrome des jambes sans repos, syncopes, aphasie, troubles de l’équilibre, vertiges orthostatiques, maladie de Parkinson, tremblement.
Peu fréquent : somnolence.
Affections oculaires
Fréquent : augmentation de la sécrétion lacrymale, saignement oculaire (pool, saignement conjonctif, vision floue, sécheresse (pool), érythème palpébral, hyperémie oculaire, mouches volantes.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertiges, surdité.
Affections cardiaques
Fréquent : insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquent : flush, hypertension (pool), hypotension, bouffées de chaleur, saignement.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : épistaxis (12,7 %), dyspnée (y compris dyspnée d’effort) (11,9 %).
Fréquent : épanchement pleural, infection des voies respiratoires supérieures, toux (y compris toux avec expectoration, syndrome de la toux des voies respiratoires supérieures), hémoptysie, congestion nasale, douleur dans l’oropharynx, pneumothorax, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire, rhinorrhée (y compris rhinite), gorge irritée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : diarrhée (27,8 %), nausées (23,8 %), vomissements (y compris nausées) (19,0 %), douleurs abdominales (y compris symptômes abdominaux, douleurs de l’abdomen inférieur, douleurs de l’abdomen supérieur, douleurs de l’abdomen à la pression, troubles épigastriques) (15,1 %), constipation (13,5 %), reflux gastro-œsophagien (y compris dyspepsie) (13,5 %), ascite (y compris abdomen gonflé) (11,9 %).
Fréquent : sécheresse (y compris lèvres sèches, sécheresse buccale), hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie d’ulcère duodénal, hémorragie gastrique, hémorragie liée à une gastrite, hémorragie gastroduodénale, hémorragie colorectale, saignement dans le tractus gastro-intestinal inférieur, méléna, saignement rectal, saignement de l’intestin grêle, saignement dans le tractus gastro-intestinal supérieur), hernie inguinale, carie dentaire, saignement intra-abdominal, hypersécrétion salivaire.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : hyperbilirubinémie (y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang) (15,1 %).
Fréquent : cholélithiase
dd y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : changements de couleur des cheveux (15,1 %), éruption cutanée (dermatite, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papulaire, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse) (15,1 %), démangeaisons (12,7 %)
Fréquent : alopécie, sueurs nocturnes, pétéchies, hyperhidrose, prurit généralisé, vésicule hématique, dermatite de contact, sécheresse, érythème, hémorragie cutanée, lésion cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent : arthralgie (12,7 %).
Fréquent : douleurs dans les membres, douleur osseuse, dorsalgie, crampes musculaires, myalgie, douleur du système musculo-squelettique, rigidité musculosquelettique, raideur articulaire, douleur cervicale.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent : augmentation de la créatinine dans le sang (11,9 %).
Fréquent : lésion rénale aiguë (y compris insuffisance rénale), maladie rénale chronique, hématurie (y compris présence de sang dans l’urine, globules rouges dans l’urine, urine positive aux globules rouges), dysurie, néphrolithiase, pollakiurie, incontinence urinaire.
Affections des organes génitaux et des glandes mammaires
Fréquent : œdème scrotal
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : œdème (y compris œdème conjonctival, œdème oculaire, œdème palpébral, œdème orbitaire, œdème périorbital, gonflement des lèvres, langue enflée, œdème du visage, œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement, rétention d’eau, œdème du larynx, visage gonflé) (77,8 %), fatigue (y compris asthénie, léthargie, faiblesse musculaire) (24,6 %).
Fréquent : pyrexie, douleurs, douleur thoracique d’origine non cardiaque, trouble de la démarche, sensation anormale, kyste, gonflement des articulations, malaise.
Investigations
Très fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (12,7 %), augmentation des transaminases (y compris augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gammaglutamyltransférase) (11,1 %), gain de poids (10,3 %).
Fréquent : augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, bruit cardiaque, bruit respiratoire anormal, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation du nombre de réticulocytes.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : chute, contusion, hématome, lacération, saignement après une intervention, douleur pendant l’intervention, abrasion de la peau, hématome traumatique.
Description de certains effets indésirables
Hémorragie intracrânienne
Inoperabler oder metastasierter GIST
Des hémorragies intracrâniennes sont apparues chez 13 (2,1 %) des 610 patients atteints de GIST (toutes doses confondues) et chez 12 (2,3 %) des 525 patients atteints de GIST recevant AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
Les événements d’hémorragie intracrânienne (tous grades confondus) se sont produits dans une plage de 8 semaines à 84 semaines après le début du traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour, avec un délai médian d’apparition de 19 semaines. Le délai médian jusqu‘à l’amélioration et la disparition était de 2 semaines pour les hémorragies intracrâniennes de grade ≥ 2.
Mastocytose systémique avancée
Des hémorragies intracrâniennes sont apparues (indépendamment de la causalité) chez un total de 4 (3,2 %) des 126 patients atteints d’AdvSM recevant de l’avapritinib à une dose initiale de 200 mg une fois par jour, indépendamment de la numération plaquettaire avant le début du traitement. Chez 3 de ces 4 patients, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (2,4 %). Le risque d‘hémorragie intracrânienne est plus élevé chez les patients présentant un nombre de plaquettes < 50 x 109/L. Des hémorragies intracrâniennes sont apparues (indépendamment de la causalité) chez 3 (2,5 %) des 121 patients atteints d’AdvSM ayant reçu une dose initiale de 200 mg une fois par jour et présentant un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/L avant le début du traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Chez 2 des 3 patients, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (1,7 %). Sur les 126 patients traités avec la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour, 5 patients avaient un nombre de plaquettes < 50 x 109/L avant le début du traitement, dont un patient présentait une hémorragie intracrânienne.
Les événements d’hémorragies intracrâniennes (tous grades confondus) se sont produits sur une période de 12,0 à 15,0 semaines après le début de l’avapritinib, avec un délai médian d’apparition de 12,4 semaines.
Dans les études cliniques menées avec l’avapritinib, l’incidence des hémorragies intracrâniennes était plus élevée chez les patients avec AdvSM recevant une dose initiale ≥ 300 mg une fois par jour par rapport aux patients recevant la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour. Sur les 50 patients recevant une dose initiale ≥ 300 mg une fois par jour, 8 (16,0 %) ont présenté une hémorragie intracrânienne (indépendamment de la causalité), indépendamment du nombre de plaquettes avant le début du traitement. Chez 6 patients sur 8, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (12,0 %). Sur ces 50 patients, sept ont présenté des taux de plaquettes < 50 x 109/L avant le début du traitement, dont 4 hémorragies intracrâniennes, qui ont été considérées comme étant liées à l’avapritinib dans 3 cas sur 4. Des hémorragies intracrâniennes ont été observées chez quatre des 43 patients présentant un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/L avant le début du traitement, considérées comme étant liés à l’avapritinib dans 3 cas sur 4.
Des hémorragies intracrâniennes à évolution fatale se sont produites chez moins de 1 % des patients atteints d’AdvSM (toutes doses confondues).
Chez les patients atteints d’AdvSM, la dose maximale ne doit pas dépasser 200 mg une fois par jour.
Effets cognitifs
Un large spectre d’effets cognitifs, généralement réversibles, peut survenir chez les patients traités par AYVAKYT. Les effets cognitifs les plus fréquents dans les études cliniques étaient les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs, les états de confusion, l’amnésie, la somnolence, les troubles du langage, le délire et l’encéphalopathie.
Les effets cognitifs ont été traités par une interruption et/ou une réduction des doses, et 2,6 % ont entraîné un arrêt définitif du traitement par AYVAKYT.
GIST non résécable ou métastatique
Des effets cognitifs ont été observés chez 262 (43 %) des 610 patients atteints de GIST (toutes doses confondues) et chez 216 (41 %) des 525 patients atteints de GIST recevant AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Chez les patients qui ont présenté un événement (tous grades confondus), le délai médian d’apparition de l’événement était de 8 semaines (0,1-81,6).
La plupart des effets cognitifs étaient de grade 1, le grade ≥ 2 étant observé chez 16 % des 525 patients. Chez les patients présentant un effet cognitif de grade ≥ 2 (impact sur les activités de la vie quotidienne), le délai médian d’amélioration de l’événement était de 8 semaines.
Des troubles de la mémoire ont été observés chez 19 % des patients, < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Un trouble cognitif est apparu chez 14 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Un état confusionnel est apparu chez 5 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Une amnésie est survenue chez 3 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Une somnolence s’est produite chez 2 % des patients ; aucun événement de grade 3 n’est survenu. Des troubles mentaux sont apparus chez 1 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Des troubles du langage sont apparus chez 1 % des patients ; il n’y a pas eu d’évènements de grade 3. Un délire est apparu chez 1 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Les autres événements se sont produits chez moins de 1 % des patients. Des effets indésirables graves de nature cognitive ont été signalés chez 24 des 610 (3,9 %) patients atteints de GIST (toutes doses confondues), 15 des 525 (2,9 %) patients atteints de GIST ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour.
Au total, 1,9 % des patients ont dû arrêter définitivement le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg par jour en raison d’un effet cognitif.
Des effets cognitifs ont été observés chez 45 % des patients âgés de ≥ 65 ans recevant une dose initiale de 300 mg une fois par jour.
Mastocytose systémique avancée
Des effets cognitifs ont été observés chez 59 (31 %) des 193 patients atteints d’AdvSM (toutes doses confondues) et chez 24 (19 %) des 126 patients atteints d’AdvSM recevant AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Chez les patients atteints d’AdvSM traités à une dose de 200 mg et présentant un événement (tous grades confondus), le délai médian d’apparition était de 12 semaines (plage de 0,1 semaine à 108,1 semaines).
La plupart des effets cognitifs étaient de grade 1, le grade ≥ 2 apparaissant chez 85 % des 126 patients traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour. Chez les patients présentant un effet cognitif de grade ≥ 2 (impacts sur les activités de la vie quotidienne), le délai moyen d’amélioration était de 6 semaines.
Chez les patients atteints d’AdvSM traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour, des troubles cognitifs sont apparus chez 12 % des patients, des troubles de la mémoire chez 6 % des patients et des états confusionnels chez 2 % des patients. Aucun de ces événements n’était de grade 4.
Des effets secondaires cognitifs graves ont été signalés chez 5 patients atteints d’AdvSM sur 193 (2,6 %) (toutes doses confondues) et chez 1 patient sur 126 (< 1 %) dans le groupe AdvSM recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour.
Au total, 2,6 % des patients AdvSM (toutes doses confondues) et 1,6 % des patients atteints d’AdvSM ayant reçu une dose initiale de 200 mg une fois par jour ont dû arrêter définitivement AYVAKYT en raison d’un effet indésirable cognitif. 6,3 % et 7,1 % des patients recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour ont dû interrompre la prise ou réduire la dose.
Des effets cognitifs ont été observés chez 21 % des patients âgés de ≥ 65 ans recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour.
Personnnes âgées
GIST non résécable ou métastatique
Dans les études NAVIGATOR et VOYAGER (N=525) (voir rubrique « Propriétés/Effets »), 38 % des patients traités à une dose initiale de 300 mg une fois par jour étaient âgés de 65 ans et plus et 9 % avaient 75 ans et plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), un plus grand nombre de patients âgés de ≥ 65 ans ont signalé des effets indésirables, entraînant des réductions de dose (57 % contre 48 %) et l’arrêt de l’administration (2,5 % contre 0,34 %). Les types d’effets indésirables rapportés étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients âgés ont rapporté davantage d’effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients plus jeunes (66 % contre 53 %).
Mastocytose systémique avancée
Dans les études EXPLORER et PATHFINDER (N=126), 63 % des patients traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour étaient âgés de 65 ans ou plus et 21 % avaient 75 ans ou plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), davantage de patients âgés de ≥ 65 ans ont signalé des effets indésirables ayant entraîné des réductions de dose (62 % contre 73 %). Une proportion comparable de patients a signalé des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt de l’administration (9 % contre 6 %). Les types d’effets indésirables étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients plus âgés (63,3 %) ont signalé davantage d’effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients plus jeunes (53,2 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques sur l’avapritinib. La dose maximale d’AYVAKYT étudiée sur le plan clinique est de 600 mg par voie orale une fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose correspondaient au profil de sécurité à 300 mg une fois par jour (voir Effets indésirables).

Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC : L01EX18.
Mécanisme d’action
L’avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 qui a montré une activité biochimique in vitro sur les mutants PDGFRA-D842V et KIT-D816V présentant une résistance à l’imatinib, au sunitinib et au regorafenib, avec une demi-concentration maximale inhibitrice (CI50) de 0,24 nM ou 0,27 nM et plus efficaces contre les mutants de KIT-exon 11, KIT-exon 11/17 et KIT-exon 17 cliniquement pertinents que contre l’enzyme KIT de type sauvage.
Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé l’autophosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V de PDGFRA avec une CI50 de 4 nM ou 30 nM. Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de mutants de KIT, y compris une lignée cellulaire murine de mastocytome et une lignée cellulaire humaine de leucémie mastocytaire. L’avapritinib a également montré une activité inhibitrice de la croissance dans un modèle de xénogreffe de mastocytome murin porteur d’une mutation sur l’exon 17 de KIT.
Pharmacodynamique
Relations entre exposition et réponse
Sur la base des données de quatre études cliniques menées chez des patients atteints de maladies malignes avancées et de mastocytose systémique, notamment NAVIGATOR, EXPLORER et PATHFINDER, une exposition plus élevée a été associée à un risque accru d’effets indésirables de grade ≥ 3, pour les effets secondaires cognitifs regroupés de chaque grade, les effets indésirables cognitifs regroupés de grade ≥ 2 et les œdèmes regroupés de grade ≥ 2 à des doses comprises entre 30 mg et 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée pour les GIST et 0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l’AdvSM) une fois par jour.
Sur la base des données d’exposition et d’efficacité d’EXPLORER et de PATHFINDER (n = 84) une exposition plus élevée à l’avapritinib est associée à un délai de réponse plus court sur la plage de doses de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l'AdvSM) une fois par jour.
Kardiale Elektrophysiologie
L’effet d’AYVAKYT sur l’intervalle QTc a été étudié dans le cadre de l’étude NAVIGATOR en ouvert à bras unique (voir « Efficacité clinique ») chez 27 patients atteints de GIST recevant une dose de 300 mg ou 400 mg (1,33 fois la dose recommandée de 300 mg pour GIST) administrée une fois par jour. À la concentration maximale moyenne à l’état d’équilibre (Cmax) de 899 ng/mL, aucune augmentation moyenne importante de l’intervalle QTc (c’est-à-dire> 20 ms) n’a été observée (voir « Avertissements et précautions »).
Efficacité clinique
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec mutation PDGFRA-D842V
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans NAVIGATOR, une étude clinique en ouvert, à un bras, multicentrique. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 2. L’étude a initialement inclus des patients avec une dose initiale de 400 mg une fois par jour, qui a ensuite été réduite à la dose recommandée de 300 mg une fois par jour en raison de la toxicité. Les patients ont reçu AYVAKYT jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Au total, dans l’étude NAVIGATOR, 28 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V de PDGFRA ont été traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour. Les mutations D842V de PDGFRA ont été identifiées par une évaluation locale ou centralisée à l’aide d’un test PCR ou NGS. Chez 71 % des patients présentant la mutation D842V de PDGFRA, la dose a été réduite à 200 mg ou 100 mg une fois par jour au cours du traitement.
Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 29 à 90 ans), 66 % d’hommes, 66 % de caucasiens, IP ECOG de 0 à 2 (61 % et 5 % des patients avaient un indice ECOG de 1 ou 2 respectivement), 97 % avaient une maladie métastatique, la lésion cible la plus importante était >5 cm pour 58 %, 90 % avaient subi une résection chirurgicale antérieure et le nombre médian de traitements précédents par des inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0 à 5).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse global (ORR) basé sur l’évaluation de la maladie par un examen radiologique indépendant utilisant des critères RECIST v1.1 modifiés, où les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses ne sont pas considérés comme des lésions cibles et la croissance progressive de nouveaux ganglions tumoraux au sein d’une masse tumorale existante est considérée comme une progression. Un autre critère d’efficacité était la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (SSP).
Les données représentent une période de suivi médiane de 34,5 mois pour tous les patients encore vivants porteurs d’une mutation D842V de PDGFRA. La survie médiane n’a pas été atteinte avec 68 % des patients encore vivants. La survie médiane sans progression était de 24 mois.
Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA traités une fois par jour dans NAVIGATOR à la dose initiale recommandée de 300 mg sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3. Résultats d’efficacité pour les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA dans NAVIGATOR traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour (analyse primaire, 16 novembre 2018)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète; DOR = durée de la réponse; mRECIST 1.1 = critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides V1.1 modifiées pour les patients présentant des GIST non résécables ou métastatiques ; N = nombre de patients; NE = non évaluable ; TRG = taux de réponse global; RP = réponse partielle
1 Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP).
La durée médiane de réponse (DOR) était de 22,1 mois (14,1 ; NE).
Il n’y avait pas de différence évidente entre les patients recevant 300 mg par jour (N=28) et les patients recevant 400 mg par jour (N=10).
Sur la base des résultats de l’étude de phase 3 VOYAGER, dans un sous-groupe de 13 patients avec mutation PDGFRA-D842V, une réponse partielle a été rapportée chez 3 patients sur 7 dans le grouype avapritinib (TRG 43 %) et chez aucun des 6 patients dans le groupe regorafenib (TRG 0%). La SSP médiane n’était pas évaluable chez les patients présentant des mutations PDGFRA-D842V randomisés pour l’avapritinib (IC à 95% : 9,7 ; NE) contre 4,5 mois chez les patients recevant le regorafenib (IC à 95% 1,7 ; NE).
Mastocytose systémique avancée
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans PATHFINDER, une étude clinique multicentrique de phase II, en ouvert, à un seul bras. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé d’AdvSM selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 3. Les patients présentant un risque élevé ou très élevé d’AHN, comme la LMA ou un risque élevé de MDS, et dont les tumeurs malignes étaient porteuses du chromosome de Philadelphie ont été exclus. Sur les 107 patients qui ont participé à l’étude, 105 patients ont été traités par voie orale une fois par jour à une dose initiale de 200 mg et le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les mesures palliatives et de soutien médicamenteux étaient autorisées. L’évaluation principale de l’efficacité s’est limitée aux patients atteints de mastocytose, qui selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs et du Réseau européen de compétences sur la mastocytose (mIWG-IRM-ECNM), ont été jugées évaluables, qui ont reçu au moins une dose d’AYVAKYT, chez lesquels au moins deux myélogrammes ont été effectués après le début de l’étude et qui ont participé à l’étude pendant au moins 24 semaines ou pour lesquels l’étude a été arrêtée.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité d’AYVAKYT dans le traitement de l’AdvSM était basé sur le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM, tels que déterminés par le comité central. Les mesures supplémentaires de l’efficacité étaient la durée de la réponse (DOR), le délai jusqu’à la réponse, la SSP et la survie globale (SG). Au total, dans l’étude PATHFINDER, 47 patients ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur ont été traités à la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour et la durée médiane de leur traitement était de 11 mois, tandis que 48,6 % des patients ont reçu un traitement pendant plus d’un an. La durée médiane du suivi pour ces patients était de 14,6 mois (intervalle de confiance à 95 % : 11,2 ; 17,8).
L’âge moyen de la population de l’étude était de 69 ans (plage de 31 à 86 ans), 70 % étaient des hommes, 92 % étaient caucasiens, 66 % avaient un indice ECOG de 0 à 1, 34 % un indice ECOG de 2 à 3, 36 % recevaient un traitement corticostéroïde continu pour l’AdvSM au début de l’étude, 65 % ont suivi un traitement antinéoplasique antérieur, 84 % des patients, qui avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique ont reçu de la midostaurine et 89 % étaient porteurs d’une mutation D816V. L’infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse était de 70 %, le taux médian de tryptase sérique était de 325 ng/mL et la valeur médiane de la fraction d’allèles mutants de D816V de KIT était de 26,2 %.
Les résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM inclus dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4. Résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (analyse principale, date limite du 20 avril 2021)

Abréviations : AC = amélioration clinique ; IC2 = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération partielle de l’hémogramme périphérique ; RP = rémission partielle ; MS = maladie stable,
1 Le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM est défini comme les patients qui ont atteint une RC, RCh ou une RP ; RP (RC + RCh + RP)
Chez tous les patients évaluables pour la réponse, traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, la durée médiane de la réponse n’était pas évaluable (NE) (intervalle de confiance à 95 % : NE, NE) et le délai médian jusqu’à la réponse était de 1,9 mois.
Chez tous les patients évaluables pour la réponse ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 47), la médiane de survie sans progression (SSP) était NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE). La médiane de survie globale (SG) chez les patients évaluables traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 105) était également NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE).
Dans une étude supportive de phase I en ouvert, multicentrique, à un seul bras (EXPLORER), le TRG d’après les critères modifiés de l’IWG IRM-ECNM était de 73 % (intervalle de confiance à 95 % : 39,0 à 94,0) chez 11 patients atteints d’AdvSM, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités par une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour.
Patients âgés
Sur les 204 patients atteints de GIST non résécable ou métastatique sous AYVAKYT dans NAVIGATOR, 40 % étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 6 % avaient 75 ans ou plus. Sur les 131 patients atteints d’AdvSM sous AYVAKYT dans EXPLORER et PATHFINDER, 62 % avaient 65 ans ou plus, tandis que 21 % avaient 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence en termes d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients adultes plus jeunes.

Pharmacocinétique

La Cmax et l’ASC de l’avapritinib ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses allant de 30 mg à 400 mg une fois par jour chez les patients atteints de GIST (0,1 à 1,33 fois la dose de 300 mg recommandée). La Cmax et l’ASC de l‘avapritinib ont augmenté dans l’intervalle de doses allant de 200 mg à 400 mg une fois par jour (1 à 2 fois la dose recommandée de 200 mg) chez les patients atteints d’AdvSM. Après l’administration d’avapritinib une fois par jour, la concentration à l’état d’équilibre a été atteinte au bout de 15 jours. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre selon le schéma posologique recommandé sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre d’AYVAKYT selon différents schémas posologiques

Absorption
Le délai médian jusqu’à la concentration maximale (Tmax) allait de 2 à 4 heures après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 400 mg chez les patients atteints de GIST et après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 300 mg chez les patients atteints de mastocytose systémique AdvSM.
Effets des aliments
La Cmax de l’avapritinib a augmenté de 59 % et l’ASC0-INF de 29 % lorsque AYVAKYT était pris avec un repas riche en calories et en matières grasses (environ 909 calories, 58 grammes de glucides, 56 grammes de matières grasses et 43 grammes de protéines) par rapport aux valeurs à jeun.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (CV %) de l’avapritinib est de 1310 l (43 %) pour 300 mg chez les patients atteints de GIST et de 1900 l (43 %) pour 200 mg chez les patients atteints d’AdvSM. La liaison in vitro de l’avapritinib aux protéines est de 98,8 % et est indépendante de la concentration. Le rapport sang-plasma est de 0,95.
Métabolisme
In vitro, l’avapritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, le CYP3A5 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Après une dose unique orale d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué chez des sujets sains, l’avapritinib inchangé (49 %) et ses métabolites M690 (hydroxyglucuronide ; 35 %) et M499 (désamination oxydative ; 14 %) étaient les principaux composants circulants. La formation du glucuronide M690 est catalysée principalement par UGT1A3. Après administration orale d’AYVAKYT 300 mg une fois par jour à des patients, l’ASC à l’état d’équilibre de M499 représente environ 80 % de l’ASC de l’avapritinib. Il est peu probable que M499 contribue à l’efficacité de la dose recommandée d’avapritinib.
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’avapritinib était de 32 heures à 57 heures après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée de 300 mg) chez les patients atteints de GIST et 20 heures à 39 heures après des doses uniques d’avapritinib de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée de 200 mg) chez les patients atteints d’AdvSM. La clairance orale apparente moyenne (CV %) de l’avapritinib à l’état d’équilibre est de 21,8 l/h (12 %) à 300 mg chez les patients atteints de GIST et de 40,3 l/h (86 %) à 200 mg chez les patients atteints de mastocytose systémique AdvSM.
Excrétion
Après une dose orale unique d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué administrée à des sujets sains, 70 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles (11 % sous forme inchangée) et 1 % dans l’urine (0,23 % sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n’a été trouvée dans la pharmacocinétique de l’avapritinib en fonction de l’âge (18 à 90 ans), du sexe, de l’origine ethnique (caucasien, noire ou asiatique) et du poids corporel (39,5 à 156,3 kg).
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr 30 à 89 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). L’effet d’une insuffisance rénale sévère (CLcr 15-29 ml/min) ou d’une maladie rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’avapritinib est inconnu.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été constatée chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN et toute valeur d’ASAT) ou plus modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT). Dans une étude clinique évaluant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l’avrapritinib après administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg d’avrapritinib, l’ASC moyenne du médicament libre était plus élevée de 61 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport à la valeur chez des sujets sains appariés ayant une fonction hépatique normale. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir Posologie/Mode d’emploi).

Données précliniques

Toxicité en administration répétée
Dans les études de toxicologie en administration répétée, l’administration d’avapritinib au rat et au chien a entraîné des tremblements à des doses de 30 mg/kg/jour ou plus sur une période allant jusqu’à 3 mois (environ 1,5 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC à une dose de 300 mg). Des saignements dans le cerveau et la moelle épinière, ainsi qu’un œdème choroïde dans le cerveau, se sont produits chez les chiens à des doses d’au moins 7,5 mg/kg/jour (environ 0,4 fois l’exposition chez l’homme, sur la base de l’ASC à la dose de 300 mg), mais n’ont pas été observés à la dose de 5 mg/kg/jour.
Génotoxicité
Avapritinib n’était pas mutagène dans l’essai de mutation réverse sur bactéries in vitro (test d’Ames). L’avapritinib était positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cultures de lymphocytes humains du sang périphérique, mais négatif dans le test des micronoyaux sur moelle osseuse in vivo chez les rats, et donc dans l’ensemble non génotoxique
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec l’avapritinib
Toxicité sur la reproduction
L’avapritinib peut affecter la spermatogenèse et l’embryogenèse précoce. Une réduction de la production de sperme et du poids des testicules a été observée chez les rats mâles et une hypospermatogenèse chez les chiens ayant reçu de l’avapritinib à une exposition de 1 et 5 fois et 1 fois la dose humaine de 200 mg chez l’homme. Il n’y a pas eu d’effet direct sur la fertilité chez les rats des deux sexes. La distribution de l’avapritinib dans le liquide séminal atteignait jusqu’à 0,5 fois la concentration trouvée dans le plasma humain à la dose de 200 mg. Chez le rat femelle, on a observé une augmentation de pertes préimplantatoires à la dose de 20 mg/kg/jour (12,6 fois l’exposition humaine à 200 mg) et des résorptions précoces aux doses ≥ 10 mg/kg (6,3 fois l’exposition humaine à 200 mg) ainsi qu’une diminution globale des embryons viables aux doses ≥ 10 mg/kg. La dégénérescence kystique des corps jaunes et une mucification vaginale ont également été observées chez des rats femelles ayant reçu de l’avapritinib pendant une durée maximale de 6 mois à des doses supérieures ou égales à 3 mg/kg/jour (environ 3,0 fois l’exposition humaine, basée sur l’ASC à la dose de 200 mg).
Infertilité
Femelles
Dans les études toxicologiques en administration répétée pendant 6 mois chez le rat, la dégénérescence kystique des corps jaunes n’était pas réversible pendant une période de récupération de deux mois. Une mucification vaginale a été observée, mais n’était plus présente à la fin de la période de récupération. Dans une étude de fertilité, les femelles ont montré une augmentation de la perte préimplantatoire et des résorptions précoces avec une diminution globale des embryons viables.
Mâles
Il n’y avait aucun effet direct sur la fertilité chez les rats. Dans les études toxicologiques en administration répétée pendant 9 mois chez les chiens, une hypospermatogenèse a été observée qui était irréversible au cours d’une période de récupération de deux mois. Dans une étude de fertilité chez le rat, on a observé une réduction de la production de sperme et du poids des testicules. La réversibilité des effets sur la production de sperme et le poids des testicules est inconnue.
Données supplémentaires
Une étude de phototoxicité in vitro sur des fibroblastes de souris 3T3 ainsi qu’une étude de phototoxicité in vivo sur des rats pigmentés ont démontré que l’avapritinib présente un faible potentiel de phototoxicité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur l’emballage avec « EXP ».
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68294 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés 25 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 50 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 100 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 200 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 300 mg : 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

​​Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zug

Mise à jour de l’information

Janvier 2024