Pharmacocinétique

La Cmax et l’ASC de l’avapritinib ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses allant de 30 mg à 400 mg une fois par jour chez les patients atteints de GIST (0,1 à 1,33 fois la dose de 300 mg recommandée). La Cmax et l’ASC de l‘avapritinib ont augmenté dans l’intervalle de doses allant de 200 mg à 400 mg une fois par jour (1 à 2 fois la dose recommandée de 200 mg) chez les patients atteints d’AdvSM. Après l’administration d’avapritinib une fois par jour, la concentration à l’état d’équilibre a été atteinte au bout de 15 jours. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre selon le schéma posologique recommandé sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre d’AYVAKYT selon différents schémas posologiques

Absorption
Le délai médian jusqu’à la concentration maximale (Tmax) allait de 2 à 4 heures après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 400 mg chez les patients atteints de GIST et après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 300 mg chez les patients atteints de mastocytose systémique AdvSM.
Effets des aliments
La Cmax de l’avapritinib a augmenté de 59 % et l’ASC0-INF de 29 % lorsque AYVAKYT était pris avec un repas riche en calories et en matières grasses (environ 909 calories, 58 grammes de glucides, 56 grammes de matières grasses et 43 grammes de protéines) par rapport aux valeurs à jeun.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (CV %) de l’avapritinib est de 1310 l (43 %) pour 300 mg chez les patients atteints de GIST et de 1900 l (43 %) pour 200 mg chez les patients atteints d’AdvSM. La liaison in vitro de l’avapritinib aux protéines est de 98,8 % et est indépendante de la concentration. Le rapport sang-plasma est de 0,95.
Métabolisme
In vitro, l’avapritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, le CYP3A5 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Après une dose unique orale d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué chez des sujets sains, l’avapritinib inchangé (49 %) et ses métabolites M690 (hydroxyglucuronide ; 35 %) et M499 (désamination oxydative ; 14 %) étaient les principaux composants circulants. La formation du glucuronide M690 est catalysée principalement par UGT1A3. Après administration orale d’AYVAKYT 300 mg une fois par jour à des patients, l’ASC à l’état d’équilibre de M499 représente environ 80 % de l’ASC de l’avapritinib. Il est peu probable que M499 contribue à l’efficacité de la dose recommandée d’avapritinib.
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’avapritinib était de 32 heures à 57 heures après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée de 300 mg) chez les patients atteints de GIST et 20 heures à 39 heures après des doses uniques d’avapritinib de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée de 200 mg) chez les patients atteints d’AdvSM. La clairance orale apparente moyenne (CV %) de l’avapritinib à l’état d’équilibre est de 21,8 l/h (12 %) à 300 mg chez les patients atteints de GIST et de 40,3 l/h (86 %) à 200 mg chez les patients atteints de mastocytose systémique AdvSM.
Excrétion
Après une dose orale unique d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué administrée à des sujets sains, 70 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles (11 % sous forme inchangée) et 1 % dans l’urine (0,23 % sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n’a été trouvée dans la pharmacocinétique de l’avapritinib en fonction de l’âge (18 à 90 ans), du sexe, de l’origine ethnique (caucasien, noire ou asiatique) et du poids corporel (39,5 à 156,3 kg).
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr 30 à 89 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). L’effet d’une insuffisance rénale sévère (CLcr 15-29 ml/min) ou d’une maladie rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’avapritinib est inconnu.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été constatée chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN et toute valeur d’ASAT) ou plus modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT). Dans une étude clinique évaluant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l’avrapritinib après administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg d’avrapritinib, l’ASC moyenne du médicament libre était plus élevée de 61 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport à la valeur chez des sujets sains appariés ayant une fonction hépatique normale. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir Posologie/Mode d’emploi).