Données précliniques

Toxicité en administration répétée
Dans les études de toxicologie en administration répétée, l’administration d’avapritinib au rat et au chien a entraîné des tremblements à des doses de 30 mg/kg/jour ou plus sur une période allant jusqu’à 3 mois (environ 1,5 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC à une dose de 300 mg). Des saignements dans le cerveau et la moelle épinière, ainsi qu’un œdème choroïde dans le cerveau, se sont produits chez les chiens à des doses d’au moins 7,5 mg/kg/jour (environ 0,4 fois l’exposition chez l’homme, sur la base de l’ASC à la dose de 300 mg), mais n’ont pas été observés à la dose de 5 mg/kg/jour.
Génotoxicité
Avapritinib n’était pas mutagène dans l’essai de mutation réverse sur bactéries in vitro (test d’Ames). L’avapritinib était positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cultures de lymphocytes humains du sang périphérique, mais négatif dans le test des micronoyaux sur moelle osseuse in vivo chez les rats, et donc dans l’ensemble non génotoxique
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec l’avapritinib
Toxicité sur la reproduction
L’avapritinib peut affecter la spermatogenèse et l’embryogenèse précoce. Une réduction de la production de sperme et du poids des testicules a été observée chez les rats mâles et une hypospermatogenèse chez les chiens ayant reçu de l’avapritinib à une exposition de 1 et 5 fois et 1 fois la dose humaine de 200 mg chez l’homme. Il n’y a pas eu d’effet direct sur la fertilité chez les rats des deux sexes. La distribution de l’avapritinib dans le liquide séminal atteignait jusqu’à 0,5 fois la concentration trouvée dans le plasma humain à la dose de 200 mg. Chez le rat femelle, on a observé une augmentation de pertes préimplantatoires à la dose de 20 mg/kg/jour (12,6 fois l’exposition humaine à 200 mg) et des résorptions précoces aux doses ≥ 10 mg/kg (6,3 fois l’exposition humaine à 200 mg) ainsi qu’une diminution globale des embryons viables aux doses ≥ 10 mg/kg. La dégénérescence kystique des corps jaunes et une mucification vaginale ont également été observées chez des rats femelles ayant reçu de l’avapritinib pendant une durée maximale de 6 mois à des doses supérieures ou égales à 3 mg/kg/jour (environ 3,0 fois l’exposition humaine, basée sur l’ASC à la dose de 200 mg).
Infertilité
Femelles
Dans les études toxicologiques en administration répétée pendant 6 mois chez le rat, la dégénérescence kystique des corps jaunes n’était pas réversible pendant une période de récupération de deux mois. Une mucification vaginale a été observée, mais n’était plus présente à la fin de la période de récupération. Dans une étude de fertilité, les femelles ont montré une augmentation de la perte préimplantatoire et des résorptions précoces avec une diminution globale des embryons viables.
Mâles
Il n’y avait aucun effet direct sur la fertilité chez les rats. Dans les études toxicologiques en administration répétée pendant 9 mois chez les chiens, une hypospermatogenèse a été observée qui était irréversible au cours d’une période de récupération de deux mois. Dans une étude de fertilité chez le rat, on a observé une réduction de la production de sperme et du poids des testicules. La réversibilité des effets sur la production de sperme et le poids des testicules est inconnue.
Données supplémentaires
Une étude de phototoxicité in vitro sur des fibroblastes de souris 3T3 ainsi qu’une étude de phototoxicité in vivo sur des rats pigmentés ont démontré que l’avapritinib présente un faible potentiel de phototoxicité.