Propriétés/Effets

Code ATC
Encore inconnu.
Mécanisme d'action
Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique qui se lie de manière bivalente (avec une avidité élevée) au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et de manière monovalente au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T dans le complexe du récepteur des lymphocytes T (TCR). En se liant simultanément au CD20 sur les lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab médie la formation d'une synapse immunologique, qui entraîne une forte activation et une prolifération des lymphocytes T, la sécrétion de cytokines et la libération de protéines cytolytiques provoquant la lyse des lymphocytes B exprimant le CD20.
Pharmacodynamique
Nombre de lymphocytes B circulants
Au cours de l'étude NP30179, 84% (84/100) des patients présentaient une déplétion en lymphocytes B déjà avant le prétraitement par l'obinutuzumab (< 70 cellules/µl). La déplétion en lymphocytes B a augmenté à 100% (94/94) après le prétraitement par l'obinutuzumab avant l'instauration du traitement par Columvi, et s'est maintenue à un niveau bas pendant le traitement par Columvi.
Concentration des cytokines
Lors de la mesure de la concentration plasmatique des cytokines (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α et IFN-γ), une augmentation temporaire des cytokines a été observée à des doses de 0,045 mg et plus. Après l'administration de la dose recommandée de Columvi, une augmentation supérieure des cytokines a été constatée généralement dans les 6 heures suivant la première dose de 2,5 mg de glofitamab au cycle 1 jour 8. Ce taux accru de cytokines revenait généralement à sa valeur initiale dans les 48 heures suivant la première prise de 30 mg au cycle 2 jour 1.
Effets sur l'intervalle QT/QTc et sur l'électrophysiologie cardiaque
Aucune étude n'a été effectuée afin d'examiner l'effet du glofitamab sur l'intervalle QT/QTc ni sur l'électrophysiologie cardiaque.
Au cours de l'étude NP30179, 16 patients ayant reçu du glofitamab sur 145 présentaient une valeur du QTc post-inclusion > 450 ms. Le médecin investigateur a classifié l'un de ces cas comme cliniquement significatif. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'un allongement du QTc.
Efficacité clinique
LDGCB en rechute ou réfractaire
L'efficacité de Columvi en monothérapie a été évaluée dans l'étude NP30179, une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, à plusieurs cohortes, menée chez 155 patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques antérieurs. Ont été exclus de la participation à l'étude les patients ayant déjà subi une greffe allogène de cellules souches hématopoïétiques, ceux atteints d'un lymphome actif ou antérieur du système nerveux central et ceux présentant un indice fonctionnel ECOG ≥2, une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min ou des transaminases hépatiques > 3 × LSN.
Avant le traitement par Columvi, les patients recevaient un prétraitement par l'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1. Après un prétraitement par l'obinutuzumab, les patients ont reçu 2,5 mg de Columvi au jour 8 du cycle 1, 10 mg de Columvi au jour 15 du cycle 1 et 30 mg de Columvi au jour 1 du cycle 2 dans le cadre du schéma de titration de la dose. Ensuite, 30 mg de Columvi leur ont été administrés au jour 1 de chacun des cycles 3 à 12. Les patients ont reçu une prémédication composée d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et d'un glucocorticoïde (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chaque cycle a duré 21 jours.
Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle: de 1 à 13 cycles).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées âge médian de 66 ans (intervalle: de 21 à 90 ans); 65,2% de patients de sexe masculin; 76,8% de Blancs, 4,5% d'Asiatiques et 1,9% de Noirs ou d'Afro-Américains; 5,8% de patients d'origine hispanique ou latino-américaine; et indice fonctionnel ECOG de 0 (44,5%) ou 1 (54,2%). La plupart des patients (71,0%) avaient un LDGCB sans autres précisions, 18,7% avaient un LDGCB résultant de la transformation d'un lymphome folliculaire, 6,5% avaient un LHGCB et 3,9% avaient un LMPCB. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle: de 2 à 7), 39,4% des patients ayant reçu 2 traitements antérieurs et 60,6% 3 traitements antérieurs ou plus. Tous les patients avaient reçu au préalable une chimiothérapie et un traitement par un anticorps monoclonal anti-CD20. 33,5% des patients avaient reçu au préalable un traitement par cellules CAR-T et 18,1% des patients avaient déjà reçu une greffe autologue de cellules souches. La plupart des patients (89,7%) présentaient une maladie réfractaire, 58,7% des patients avaient une maladie réfractaire primitive, 84,5% des patients étaient réfractaires à leur dernier traitement antérieur et 88,5% des patients ayant reçu un traitement par cellules CAR-T étaient réfractaires à celui-ci.
La durée médiane de suivi était de 13,4 mois au total (intervalle: de 0 à 28 mois). La durée médiane de suivi à partir de la date de la première réponse évaluée par le comité de revue indépendant (CRI) était de 12,0 mois (intervalle: de 0 à 27 mois).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de rémission complète (RC) évalué par le CRI d'après les critères de Lugano de 2014. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient le taux de réponse globale (TRG), la durée de la rémission (DR), la durée de la rémission complète (DRC), le délai jusqu'à la première rémission (DPR, ou Time to First Response, TFOR), le délai jusqu'à la première rémission complète (DPRC, ou Time to First Complete Response, TFCR), la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), évalués par le CRI.
Les résultats d'efficacité chez les patients ayant reçu au moins une dose de Columvi et qui avaient déjà reçu un traitement par cellules CAR-T (n = 47), sont résumés dans les Tableaux 8 et 9. Le TFCR médian était de 48 jours (IC à 95%: 41 à 105 jours). Le TFOR médian (rémission partielle ou complète) était de 42 jours (IC à 95%: 41 à 43 jours). La durée médiane de suivi estimée pour la DOR était de 7,3 mois chez les répondeurs.
Tableau 8: Efficacité chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire et traités par Columvi en monothérapie

IC = intervalle de confiance; RC = rémission complète; n. e. = non estimable; RP = rémission partielle.
a À partir de la date de la première rémission complète jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au décès toutes causes confondues.
b Observations censurées.
c Taux d'absence d'événements selon les estimations de Kaplan-Meier.
d À partir de la date de la première rémission (RP ou RC) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au décès toutes causes confondues.
Tableau 9: Efficacité chez les patients présentant un LDGCB réfractaire ou en rechute sous traitement par Columvi en monothérapie, qui avaient reçu antérieurement un traitement par cellules CAR-T (selon le sous-type histologique)

trFL = LDGCB après transformation d'une lymphome folliculaire.
Chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de Columvi en monothérapie et qui avaient reçu antérieurement un traitement par cellules CAR-T (n = 47), la survie sans progression médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 3,4 – 15,7). La survie globale médiane au moment de la date limite de recueil des données était de 9,8 mois (IC à 95%: 7,5 – 15,7).