Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 145 patients présentant un LDGCB en rechute ou réfractaire, y compris un LDGCB dans un contexte de lymphome folliculaire, de lymphome de haut grade à cellules B (LHGCB) et de LMPGCB, qui avaient reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs et qui, au cours de l'étude NP30179, une étude clinique ouverte, multicentrique, recevaient Columvi en monothérapie. En valeur médiane, 5 cycles (intervalle: 1 à 13) de Columvi ont été administrés, 38,6% des patients ayant reçu au moins 8 cycles et 29,7% l'ensemble des 12 cycles du traitement par Columvi.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) chez les 145 patients étaient: syndrome de libération des cytokines, neutropénie, anémie, thrombopénie ainsi qu'éruption cutanée. Parmi les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%), on notait le syndrome de libération des cytokines (SLC) (22,1%, sur la base du système de classification de l'ASTCT), le sepsis (4,1%), la COVID-19 (3,4%), la poussée tumorale (3,4%) et la pneumonie COVID-19 (2,8%). Chez huit des 145 patients (5,5%), le traitement a été arrêté en raison d'un événement indésirable. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de Columvi chez plus d'un patient étaient la COVID-19 (1,3%), le délire (1,4%) et la neutropénie (1,4%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables tous grades confondus, listés ci-dessous, reposent sur les données regroupées de patients (n = 469) issus de l'étude NP30179, au cours de laquelle Columvi était administré en monothérapie.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
«rares» (≥1/10'000 à <1/1000)
«très rares» (<1/10'000)
Tableau 7: Effets indésirables médicamenteux sous traitement par Columvi en monothérapie

* Les réactions de grade 5 rapportées étaient sepsis (1,3%), pneumonie COVID-19 (1,9%) et COVID-19 (1,9%).
+ Le tableau des effets indésirables présente la plus grande fréquence dans des données groupées incluant N = 469 patients (tous les patients ayant reçu Columvi en monothérapie au cours de l'étude NP30179) et des données groupées incluant N = 145 patients (patients présentant un LDGCB en rechute ou réfractaire dans l'étude NP30179).
a Incluant COVID-19, pneumonie COVID-19, zona, grippe et zona ophtalmique.
b Incluant infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinopharyngite, sinusite chronique et rhinite.
c Incluant infection des voies urinaires et infection des voies urinaires à Escherichia.
d Incluant infection des voies respiratoires inférieures et bronchite.
e Incluant infection liée à un dispositif vasculaire, infection bactérienne, infection à Campylobacter, infection bactérienne des voies biliaires, infection bactérienne des voies urinaires, infection à Clostridium difficile, infection à Escherichia et péritonite.
f Incluant sepsis et choc septique.
g Incluant candidose œsophagienne et candidose orale.
h Incluant neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.
i Incluant anémie et diminution de l'hémoglobine.
j Incluant thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes.
k Incluant lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.
l Incluant neutropénie fébrile et infection neutropénique.
m Basé sur une classification en grades selon les recommandations consensuelles de l'ASTCT.
n Myélite survenant en même temps qu'un SLC.
o Incluant hémorragie gastro-intestinale, hémorragie du côlon et hémorragie gastrique.
p Incluant éruption cutanée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculopapuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite exfoliative, érythème, érythème palmaire, prurit et éruption érythémateuse.
*** Enzymes hépatiques augmentées; inclut l’augmentation non spécifique des taux de transaminases.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Description d'effets indésirables sélectionnés, issus d'études cliniques
Syndrome de libération de cytokines
Dans l'étude NP30179 (n = 145), 67,6% (98/145) des patients ont présenté un SLC de tout grade (selon les critères de l'ASTCT). Le SLC était de grade 1 chez 50,3% des patients, de grade 2 chez 13,1%, de grade 3 chez 2,8% et de grade 4 chez 1,4%. Il n'y a pas eu de cas mortels de SLC. Le SLC a été réversible chez tous les patients, sauf chez un patient. Un patient a arrêté le traitement par Columvi en raison du SLC.
Chez les patients atteints de SLC, celui-ci s'est habituellement manifesté par une pyrexie (99,0%), une tachycardie (25,5%), une hypotension (23,5%), des frissons (14,3%) et une hypoxie (12,2%). Les événements de grade 3 ou plus associés à un SLC étaient une hypotension (3,1%), une hypoxie (3,1%), une pyrexie (2,0%) et une tachycardie (2,0%).
Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 12,4% des patients après la première dose de Columvi (2,5 mg), avec un délai médian d'apparition de 9,7 heures (intervalle: de 5,2 mois à 19,1 heures) et la durée médiane a été de 50,4 heures (intervalle: de 6,5 à 316,7 heures). Après l'administration de la dose de 10 mg de Columvi au jour 15 du cycle 1, l'incidence du SLC de grade ≥2 chez les patients a diminué à 5,2%, avec un délai médian d'apparition de 26,2 heures (intervalle: de 6,7 mois à 144,2 heures) et la durée médiane a été de 30,9 heures (intervalle: de 3,7 à 227,2 heures). Un patient (0,8%) a présenté un SLC de grade ≥2 après l'administration de la dose de 30 mg de Columvi au jour 1 du cycle 2, avec un délai d'apparition de 15,0 heures et une durée de 44,8 heures. Aucun cas de SLC de grade ≥2 n'a été rapporté après le cycle 2.
Les hospitalisations en raison d'un SLC après avoir reçu Columvi étaient nécessaires chez 22,1% des patients, et la durée médiane d'hospitalisation était de 4 jours (intervalle: 2 à 15 jours).
Neurotoxicité
Les effets indésirables neurologiques tous grades confondus les plus fréquents chez les 145 patients traités par Columvi étaient: céphalée (10,3%), neuropathie périphérique (7,6%), vertige ou vertige rotatoire (6,9%) et modification de l'état mental (4,8%, y compris confusion mentale, trouble cognitif, désorientation, somnolence, délire). Des effets indésirables neurologiques de grade 3 ou plus élevé sont apparus chez 2,1% des patients et incluaient somnolence, délire et myélite. Chez 4,8% des patients, des cas d'ICANS tous grades confondus sont survenus. Le délai médian jusqu'à la survenue du premier événement neurologique était de 12 jours (intervalle: de 1 à 181 jours), la durée médiane de l'événement était de 2 jours (intervalle: de 1 à 114 jours).
Infections graves
Dans l'étude NP30179, des infections graves ont été rapportées chez 15,9% (23/145) des patients. Les infections graves les plus fréquents, rapportées chez ≥2% des patients, étaient le sepsis (4,1%), le COVID-19 (3,4%) et la pneumonie COVID-19 (2,8%). 4,8% des patients sont décédés d'une infection (des suites d'un sepsis, d'une pneumonie COVID-19 ou d'un COVID-19). Quatre patients (2,8%) ont développé une infection grave accompagnée d'une neutropénie de grade 3−4.
Cytopénie
Une neutropénie sévère (de grade 3−4) a été rapportée chez 29,0% (42/145) des patients. Le délai médian de survenue du premier événement neutropénique a été de 29 jours (intervalle: de 1 à 203 jours). Chez 11,7% des patients, la neutropénie a duré plus de 30 jours. La plupart des patients atteints de neutropénie (79,3%) ont été traités par le G-CSF. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3,4% des patients. Une anémie de grade 3−4 a été rapportée chez 7,6% des patients et une thrombocytopénie de grade 3−4 (y compris nombre de thrombocytes diminué) chez 5,5% des patients.
Poussée tumorale
Une poussée tumorale a été rapportée chez 11,7% des patients et était de grade 2 chez 4,8% des patients et de grade 3 chez 2,8% des patients. La poussée tumorale touchait les ganglions lymphatiques de la tête et du cou et s'est manifestée par des douleurs et des ganglions lymphatiques au niveau de la cage thoracique avec des symptômes de détresse respiratoire liés au développement d'un épanchement pleural. La plupart des cas de poussée tumorale (16/17) sont survenus au cours du cycle 1, et aucun cas n'a plus été rapporté après le cycle 2. Le délai médian de survenue d'une poussée tumorale de tout grade a été de 2 jours (intervalle: de 1 à 16 jours) et la durée médiane a été de 3,5 jours (intervalle: de 1 à 35 jours). Aucun patient n'a arrêté le traitement par Columvi en raison d'une poussée tumorale.
Syndrome de lyse tumorale
Un SLT a été rapporté chez 2 des 145 patients (1,4%) et était de grade 3 dans les deux cas. Le délai médian d'apparition du SLT a été de 2 jours et la durée médiane de 4 jours (intervalle: de 3 à 5 jours).
Hépatotoxicité
Une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée chez les patients sous traitement par Columvi, y compris les effets indésirables suivants: alanine aminotransférase (ALAT) augmentée (9,0%), aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (8,3%), bilirubine sanguine augmentée (4,1%) et enzyme hépatique augmentée (1,4%).
Sur 145 patients, 10 (6,9%) ont présenté une augmentation de l'ALAT, l'ASAT ou de la bilirubine totale de grade ≥2 (grade 2: 4 patients et grade 3: 6 patients). Le délai médian de survenue à partir de la première dose de glofitamab était de 10,0 jours (intervalle: 1,0 à 92,0 jours), la durée médiane était de 9,0 jours (intervalle: 5,0 à 43,0 jours). Aucun patient ne remplissait les critères selon la loi de Hy pour une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
Immunogénicité
La détection d'une réaction immunitaire dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement, de l'utilisation de médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente présente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps anti-glofitamab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité.
La plupart des patients (94,6%, n = 418) ayant reçu le glofitamab en monothérapie dans l'étude NP30179 ne présentaient pas d'anticorps anti-médicaments (AAM) à l'inclusion et n'en ont pas développé non plus pendant le traitement par Columvi. Deux patients (0,5%) ne présentaient pas d'AAM à l'inclusion et en ont développé pendant le traitement. Trois patients (0,7%) présentaient des AAM à l'inclusion et en ont également développé au moins une fois après le début de l'administration de la dose. En raison du nombre limité de patients ayant présenté des anticorps anti-glofitamab, il n'est pas possible de tirer des conclusions quant aux effets éventuels d'une immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.