Composition

Principes actifs
Tirbanibulinum.
Excipients
Propylenglycolum 890 mg/g, Glyceroli monostearas 40-55.

Indications/Possibilités d’emploi

Klisyri est indiqué dans le traitement topique de champ des kératoses actiniques non hyperkératosiques et non hypertrophiques du visage ou du cuir chevelu chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Klisyri doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.
Klisyri doit être appliqué sur la zone à traiter du visage ou du cuir chevelu une fois par jour pendant un cycle de traitement de 5 jours consécutifs. Couvrir la zone à traiter (ne dépassant pas 25 cm2) avec une fine couche de pommade.
Aucune donnée clinique n'est disponible sur un cycle de traitement d'une durée supérieure à 5 jours consécutifs (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas d'oubli d'une dose, appliquer la pommade dès que possible et poursuivre ensuite le plan de traitement comme prévu. Toutefois, ne pas appliquer la pommade plus d'une fois par jour.
Klisyri ne doit pas être utilisé tant que la peau n'est pas guérie après un traitement médicamenteux, une procédure ou une intervention chirurgicale antérieur(e) et ne doit pas être appliqué sur des plaies ouvertes ou une peau lésée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'effet thérapeutique optimal peut être évalué environ 8 semaines après le début du traitement. Si la zone traitée ne montre pas de guérison complète au moment de l'examen de suivi, environ 8 semaines après le début du cycle d'utilisation ou par la suite, le traitement doit être réévalué et revu.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Klisyri n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après la pharmacologie clinique et les études in vitro, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Klisyri n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après la pharmacologie clinique et les études in vitro, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients immunodéprimés
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le traitement de patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune nécessité pertinente d'utiliser Klisyri dans l'indication de la kératose actinique chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée d'efficacité et de sécurité de Klisyri n'est disponible chez les enfants et les adolescents.
Mode d'administration
Klisyri est destiné uniquement à un usage externe. Éviter tout contact de Klisyri avec les muqueuses et les yeux. Pour des informations sur les erreurs d'utilisation, voir «Mises en garde et précautions».
Chaque sachet est à usage unique et doit être jeté après utilisation (voir «Remarques particulières»).
Le traitement est prévu pour l'auto-application.
Avant chaque application de Klisyri, laver la zone à traiter au savon doux et à l'eau, puis la sécher. Presser le sachet à usage unique pour en faire sortir une petite quantité de pommade à déposer sur le bout du doigt, puis appliquer uniformément le produit en fine couche sur toute la zone à traiter, en ne dépassant pas une surface de 25 cm2. Se laver les mains au savon et à l'eau avant et immédiatement après l'application de la pommade.
La zone traitée ne doit pas être recouverte d'un bandage ou de toute autre manière. Il convient d'éviter de laver et de toucher la zone traitée pendant environ 8 heures après l'application de Klisyri. Une fois cette période écoulée, la zone traitée peut être lavée avec de l'eau et éventuellement un savon doux. La pommade doit être appliquée à peu près à la même heure chaque jour.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Erreurs d'utilisation
La préparation ne doit pas entrer en contact avec les yeux. La pommade à base de tirbanibuline peut provoquer des irritations oculaires. En cas de contact accidentel avec les yeux, ceux-ci doivent être immédiatement et abondamment rincés avec de l'eau, et le patient doit consulter un médecin dès que possible.
Klisyri ne doit pas être ingéré. En cas d'ingestion accidentelle de la préparation, le patient doit boire beaucoup d'eau et consulter un médecin.
Ne pas appliquer Klisyri à l'intérieur des narines, dans les oreilles ou sur les lèvres.
L'application de Klisyri n'est pas recommandée tant que la peau n'est pas guérie après un traitement médicamenteux, une procédure ou une intervention chirurgicale antérieur(e). La préparation ne doit pas être appliquée sur des plaies ouvertes ou une peau lésée lorsque la barrière cutanée est altérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions cutanées locales
Des réactions cutanées locales au niveau de la zone traitée, parmi lesquelles érythème, exfoliation cutanée/desquamation, formation de croûtes, gonflement, érosion/ulcération, formation de vésicules et de pustules, peuvent survenir après l'application topique de Klisyri (voir «Effets indésirables»). L'effet du traitement ne peut éventuellement être évalué de manière correcte qu'après la résolution des réactions cutanées locales.
Exposition au soleil
En raison de la nature de la maladie, une exposition excessive au soleil (y compris lampes à ultraviolets et cabines de bronzage) doit être évitée ou réduite au minimum.
Patients immunodéprimés
Klisyri doit être utilisé avec prudence chez les patients immunodéprimés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Risque d'évolution vers un cancer de la peau
Des modifications de l'apparence de la kératose actinique pourraient indiquer une évolution vers un carcinome épidermoïde invasif. Une lésion cliniquement atypique pour une kératose actinique ou une suspicion de maladie maligne doivent être examinées en conséquence.
Traitement des kératoses actiniques
Le traitement topique par la tirbanibuline pendant plus d'un cycle de 5 jours consécutifs n'a pas été étudié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Excipients
Ce médicament contient 890 mg de propylène glycol par gramme de pommade.

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique in vivo n'a été réalisée pour évaluer les interactions.
Compte tenu de la voie d'administration (topique), de la courte durée d'utilisation (5 jours), de la faible exposition systémique (Cmax moyenne sous-nanomolaire) et des données in vitro, le potentiel d'interactions à une exposition clinique maximale est faible avec Klisyri (voir «Pharmacocinétique/Interactions in vitro»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tirbanibuline chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception ne doivent pas utiliser Klisyri.
L'absorption systémique de la tirbanibuline étant faible (voir «Pharmacocinétique»), le risque associé à un traitement topique par Klisyri est considéré comme faible. Toutefois, Klisyri ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une grossesse débute pendant le traitement, la patiente doit demander conseil à son médecin.
Allaitement
On ignore si la tirbanibuline ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu.
Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Klisyri, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets de l'utilisation topique de Klisyri sur la fertilité chez l'être humain. Les études menées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction chez le mâle (voir «Données précliniques»). Le risque d'effets indésirables sur la fertilité féminine ou masculine est considéré comme faible, car l'absorption de la tirbanibuline appliquée par voie topique est minime (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Klisyri n'est cependant pas recommandée chez les femmes et les hommes planifiant une grossesse ou désirant concevoir un enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Klisyri n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques sont des réactions cutanées locales, d'intensité légère à modérée, qui ont guéri sans traitement. Parmi les réactions cutanées locales figurent: érythème (91%), exfoliation cutanée/desquamation (82%), formation de croûtes (46%), gonflement (39%), érosion/ulcération (12%) et formation de vésicules/pustules (8%) au niveau du site d'application. De plus, un prurit (9,1%) et des douleurs (9,9%) ont été rapportés au site d'application. Les cas de prurit et de douleurs au site d'application étaient faibles à modérés, transitoires (se produisaient principalement pendant les 10 premiers jours suivant le début du traitement) et ne nécessitaient généralement pas de traitement.
Liste des effets indésirables
Le tableau 1 liste les effets indésirables rapportés par 353 patients atteints de kératose actinique traités par Klisyri. Ces patients ont été inclus dans deux études cliniques de phase 3 contrôlées contre véhicule, portant sur un total de 702 patients. Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables
Réactions cutanées locales
La plupart des réactions cutanées locales étaient transitoires et d'intensité légère à modérée. À la suite de l'application de Klisyri, les réactions cutanées locales d'un degré de sévérité supérieur à la valeur relevée à l'inclusion ont été: érythème (91%), exfoliation cutanée/desquamation (82%), formation de croûtes (46%), gonflement (39%), érosion/ulcération (12%) et formation de vésicules/pustules (8%). Des réactions cutanées locales importantes sont survenues avec une incidence globale de 13%. Les réactions cutanées locales importantes survenant avec une incidence >1% ont inclus: exfoliation cutanée/desquamation (9%), érythème (6%) et formation de croûtes (2%). Aucune des réactions cutanées locales n'a nécessité de traitement.
Les réactions cutanées locales survenues après le traitement par Klisyri ont culminé au jour 8, ont diminué rapidement jusqu'au jour 15 et se sont maintenues au niveau de la valeur initiale ou en dessous jusqu'au jour 29.
Exposition au soleil
Des études ont été réalisées afin d'évaluer les effets du rayonnement ultraviolet sur la peau après une application unique ou répétée de Klisyri. Klisyri n'a montré aucun signe de photo-irritation ou d'effet photo-allergique.
Suivi à long terme
Au total, 202 patients sur 204 présentant une guérison complète au jour 57 ont été suivis pendant une période de 12 mois supplémentaires (173 sujets traités par Klisyri et 29 traités par le véhicule). Aucun effet indésirable n'a été observé pendant toute la période d'observation. Les résultats n'ont entraîné aucune modification du profil de sécurité de Klisyri (voir «Propriétés/Effets»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage consécutif à l'application topique de Klisyri peut entraîner une augmentation de l'incidence et de la sévérité des réactions cutanées locales. Aucun signe systémique de surdosage n'est attendu après l'application topique de Klisyri en raison de la faible absorption systémique de la tirbanibuline. En cas de surdosage, il convient de traiter les symptômes cliniques.
Pour des informations sur les erreurs d'utilisation, voir «Mises en garde et précautions».

Propriétés/Effets

Code ATC
D06BX03
Mécanisme d'action
La tirbanibuline possède un puissant effet antiprolifératif et antitumoral in vitro et in vivo. La tirbanibuline détruit le réseau cellulaire de microtubules en se liant directement à la tubuline, ce qui induit l'arrêt du cycle cellulaire et entraîne la mort cellulaire par apoptose, et est associé à une interruption de la voie de signalisation de la tyrosine kinase Src.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
L'efficacité de l'application de Klisyri sur le visage ou le cuir chevelu pendant une période de 5 jours consécutifs a fait l'objet de deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (KX01-AK-003 et KX01-AK-004), ayant porté au total sur 702 patients adultes (353 patients traités par Klisyri et 349 patients traités par le véhicule).
Les patients présentaient 4 à 8 lésions de kératose actinique cliniquement typiques, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypertrophiques dans une zone à traiter contiguë de 25 cm2 sur le visage ou le cuir chevelu. Chaque jour de traitement programmé, la pommade a été appliquée sur l'ensemble de la zone à traiter. Le taux d'observance thérapeutique était élevé, plus de 99% des patients ayant suivi ces études jusqu'au bout. Dans le groupe recevant Klisyri, l'âge moyen était de 69 ans (intervalle: de 46 à 90 ans) et 96% des patients avaient une peau de type Fitzpatrick I, II ou III. L'efficacité, mesurée par le taux de guérison complète et partielle ainsi que par la réduction médiane en pourcentage des lésions de kératose actinique, a été évaluée au jour 57.
Au jour 57, les patients traités par Klisyri présentaient des taux de guérison complète et partielle statistiquement significativement plus élevés que les patients traités par le véhicule (p<0,0001). La réduction médiane en pourcentage des lésions de kératose actinique était également plus marquée dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe traité par le véhicule (voir Tableau 2). L'efficacité était variable en fonction des sites anatomiques d'application (visage ou cuir chevelu). Pour les deux sites d'application, le taux de guérison complète et partielle était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe recevant le véhicule (voir Tableau 3).

Dans les études individuelles, les taux de guérison totale et partielle au jour 57 (critère d'évaluation principal et principaux critères d'évaluation secondaires de ces études) étaient statistiquement significativement plus élevés dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe recevant le véhicule (p≤0,0003), à la fois globalement et par site d'application (visage ou cuir chevelu).
Au jour 57, dans l'étude KX01-AK-003 et dans l'étude KX01-AK-004 respectivement, une réduction du nombre médian de lésions de kératose actinique de 83% et 100% a été constatée dans les groupes recevant Klisyri, contre 20% et 25% dans les groupes recevant le véhicule.
Efficacité à long terme
Au total, 204 patients ont obtenu une guérison complète des lésions de kératose actinique au niveau de la zone traitée au jour 57 (174 sujets traités par Klisyri et 30 traités par le véhicule); ces patients étaient ainsi éligibles pour une période de suivi de 12 mois visant à évaluer le taux de récidive. Après un an, le taux d'incidence de la réapparition de lésions au site de traitement ou de la survenue de nouvelles lésions a été de 73% chez les patients traités par Klisyri.
Risque d'évolution vers un carcinome épidermoïde (CE)
Au jour 57, aucun cas de CE n'a été rapporté dans la zone traitée chez les patients traités par Klisyri (0 sur 353 patients) ou par le véhicule (0 sur 349 patients). Un cas isolé de CE dans la zone traitée a été signalé par 1 patient le lendemain de l'évaluation réalisée le jour 57. L'investigateur n'a pas considéré cet événement comme étant lié au traitement par Klisyri.
Efficacité chez le patient âgé
Sur les 353 patients traités par Klisyri dans les 2 études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre véhicule, 246 patients (70%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence en termes d'efficacité n'a été observée entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.

Pharmacocinétique

Absorption
La concentration de tirbanibuline a atteint l'état d'équilibre 72 heures après un traitement topique par Klisyri sur une surface contiguë de 25 cm2 au niveau du visage ou du cuir chevelu glabre, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. Au jour 5, l'exposition systémique à la tirbanibuline était faible, avec une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) respectivement de 0,34 ± 0,30 ng/ml et 0,18 ± 0,10 ng/ml et une aire moyenne sous la courbe du taux plasmatique de zéro à 24 heures (AUC0-24) respectivement de 5,0 ± 3,9 h*ng/ml et 3,2 ± 1,9 h*ng/ml chez des sujets ayant reçu le traitement topique sur le visage ou sur le cuir chevelu.
Distribution
La liaison de la tirbanibuline aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 88%.
Métabolisme
In vitro, la tirbanibuline est principalement métabolisée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C8. Les principales voies métaboliques sont les réactions de N-débenzylation et d'hydrolyse. Les métabolites les plus pertinents ont été identifiés chez des patients atteints de kératose actinique dans une étude pharmacocinétique de détermination de la dose maximale; ils ont présenté une exposition systémique minimale.
Élimination
L'élimination de la tirbanibuline n'a pas été complètement caractérisée chez l'être humain.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique et rénale
Aucune étude sur Klisyri n'a été réalisée chez les patients atteints présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale. En raison de la faible exposition systémique suivant l'application topique de Klisyri une fois par jour pendant 5 jours, il est peu probable que des modifications de la fonction hépatique ou rénale aient un effet sur l'élimination de la tirbanibuline. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est jugé nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Interactions in vitro
Enzymes du CYP: la tirbanibuline et le métabolite KX2-5036 ont inhibé directement ou en fonction du temps les CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 avec une CI50>17 µM. La tirbanibuline à une concentration allant jusqu'à 1 μM (431,5 ng/ml) et le métabolite KX2-5036 à une concentration allant jusqu'à 3 μM (1024 ng/ml) n'ont pas induit les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4. Ces résultats suggèrent que Klisyri n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4.
Transporteurs de médicaments: ni la tirbanibuline ni le métabolite KX2-5036 n'étaient des substrats de MDR1, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ou OCT2. La tirbanibuline et le métabolite KX2-5036 ont inhibé MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et/ou OCT2 avec une CI50>1 μM. Les résultats suggèrent que Klisyri n'a aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments médiés par MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en cas d'administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Génotoxicité
Dans les études de génotoxicité, la tirbanibuline ne s'est pas révélée mutagène (Ames), mais a induit des dommages chromosomiques et des micronoyaux. Des tests approfondis permettent de conclure que la tirbanibuline a un effet aneugène et qu'elle n'entraîne pas d'événements génotoxiques en dessous d'un certain seuil. In vivo, une génotoxicité est survenue à des concentrations plasmatiques plus de 20 fois supérieures à l'exposition humaine dans le cadre de l'étude pharmacocinétique visant à déterminer la dose maximale.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été effectuée sur la carcinogénicité de la tirbanibuline.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce réalisée chez le rat, à une exposition 58 fois supérieure à l'exposition humaine dans le cadre de l'étude pharmacocinétique visant à déterminer la dose maximale chez l'être humain, on a observé une diminution du poids des testicules, corrélée à une réduction de la concentration de spermatozoïdes, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une augmentation de l'incidence de spermatozoïdes anormaux et une fréquence accrue de dégénérescence de l'épithélium séminifère, considérés comme des signes de troubles de la fertilité masculine. Cependant, il n'y a eu aucun changement dans les indices d'accouplement ou de fertilité des mâles. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Dans des études sur le développement embryo-fœtal menées chez le rat et le lapin, une toxicité embryonnaire et fœtale, y compris des malformations fœtales, est apparue à une exposition respectivement 22 fois et 65 fois supérieure à l'exposition humaine dans le cadre de l'étude pharmacocinétique visant à déterminer la dose maximale chez l'être humain.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, une réduction de la fertilité et une augmentation de la létalité embryo-fœtale ont été observées chez la progéniture des femelles traitées. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité)
Dans des études portant sur les irritations cutanées menées chez le rat et le lapin, la tirbanibuline a provoqué une irritation légère à modérée de la peau après application cutanée b.i.d pendant 6 et 8 jours respectivement. Dans des études de toxicité en cas d'administration répétée menées chez le rat et le porc nain, la tirbanibuline a provoqué une toxicité cutanée après respectivement 5 et 28 jours et 3 mois d'utilisation (4 cycles de 5 jours consécutifs, avec des intervalles de 23 jours sans traitement). La toxicité locale, l'irritation cutanée et la dégénérescence/nécrose au niveau de l'épiderme/du derme étaient réversibles ou présentaient une tendance à la récupération après la phase de repos de 2 à 3 semaines dans les études respectives. Dans les études menées chez l'animal, la tirbanibuline s'est révélée être un sensibilisateur de contact modéré, mais ceci n'a pas été confirmé chez l'être humain.
La tirbanibuline n'a pas présenté de potentiel d'irritation oculaire in vitro en utilisant le test EpiOcular Eye Irritation. Une étude portant sur l'irritation oculaire in vivo menée chez le lapin a toutefois révélé que la tirbanibuline occasionnait une irritation oculaire après une application unique. La tirbanibuline n'a pas montré de phototoxicité chez le lapin après une application cutanée unique et une exposition aux rayons ultraviolets A (UVA).

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Les sachets doivent être jetés après la première utilisation.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68322 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 5 sachets de 250 mg de pommade. [A]

Titulaire de l’autorisation

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Mise à jour de l’information

Novembre 2023