Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC10
Mécanisme d'action
Le sécukinumab est un anticorps IgG1 entièrement humain qui se lie de manière sélective à l'interleukine 17A (IL-17A), une cytokine pro-inflammatoire, et la neutralise. Le sécukinumab agit de manière ciblée sur l'IL-17A et inhibe son interaction avec le récepteur de l'IL-17, qui est exprimé à la surface de diverses cellules, dont les kératinocytes. Par conséquent, le sécukinumab inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de médiateurs des lésions tissulaires. Il réduit les effets induits par l'IL-17A dans les maladies inflammatoires et auto-immunes. Des taux cliniquement significatifs de sécukinumab atteignent la peau et réduisent les marqueurs locaux de l'inflammation. Le traitement par sécukinumab a donc pour conséquence directe d'atténuer l'érythème, l'induration et la desquamation observés dans les lésions du psoriasis en plaques. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, la production d'IL-17A dans les zones cutanées lésées est sensiblement régulée à la hausse par rapport aux zones cutanées non touchées. Par ailleurs, des cellules productrices d'IL-17 ont été observées plus fréquemment dans le liquide synovial des patients atteints d'arthrite psoriasique. En outre, les cellules productrices d'IL-17 étaient aussi nettement plus nombreuses dans la moelle osseuse sous-chondrale des articulations facettaires chez les patients atteints de spondylarthrite axiale. Une augmentation du nombre de lymphocytes produisant de l'IL-17A a également été constatée chez les patients atteints de spondylarthrite axiale non radiographique.
De plus, l'IL-17A stimule la réaction inflammatoire tissulaire, l'infiltration de neutrophiles, la destruction tissulaire et osseuse, ainsi que le remodelage des tissus, y compris l'angiogenèse et la fibrose.
Pharmacodynamique
Dans une étude portant sur le sécukinumab, les taux de neutrophiles infiltrants et divers marqueurs associés aux neutrophiles qui sont élevés dans les zones cutanées lésées des patients atteints de psoriasis en plaques ont diminué de manière significative après une à deux semaines de traitement.
Il a été démontré que le sécukinumab (sur une période de traitement d'une à deux semaines) réduit le taux de protéine C-réactive; la protéine C-réactive est un marqueur de l'inflammation dans l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale.
Efficacité clinique
Psoriasis
Patients adultes
La sécurité et l'efficacité de Cosentyx ont été évaluées au cours de quatre études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE], menées durant un an chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère n'ayant pas répondu à une photothérapie ou à un traitement systémique ou n'ayant pas toléré de tels traitements. L'efficacité et la sécurité de Cosentyx 150 mg et 300 mg ont été évaluées versus placebo ou étanercept. En outre, une étude [SCULPTURE] a évalué un schéma de traitement continu par rapport à un schéma avec une interruption de traitement en semaine 12 suivie d'une reprise du retraitement «à la demande» en cas d'aggravation clinique. Dans ces études, chaque dose de 300 mg a été administrée sous la forme de deux injections sous-cutanées de 150 mg.
Afin d'éviter des biais dans l'évaluation de l'efficacité du sécukinumab dans le traitement du psoriasis, l'utilisation concomitante d'un médicament antipsoriasique systémique ou topique ou d'une photothérapie n'était pas autorisée pendant les études.
Parmi les 2403 patients inclus dans les études contrôlées contre placebo, 79% n'avaient jamais été traités par biothérapie; 45% étaient en échec d'un traitement non biologique, 8% en échec d'une biothérapie, 6% en échec d'un traitement anti-TNF et 2% en échec d'un traitement antip40 (anti-IL-12/IL-23). Les caractéristiques de la maladie en situation initiale étaient généralement similaires sur l'ensemble des groupes de traitement: la valeur médiane du score «Psoriasis Area and Severity Index» (PASI) en situation initiale variait entre 19 et 20, le score de l'évaluation globale du médecin (IGA, version 2011) au moment de l'inclusion se situait entre «modéré» (62%) et «sévère» (38%), la valeur médiane de la surface corporelle atteinte (SCA) était ≥27 à l'état initial et la valeur médiane de l'indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) était comprise entre 10 et 12. Environ 15 à 25% des patients inclus dans les études de phase III étaient atteints d'une arthrite psoriasique (APs) à l'inclusion.
L'étude 1 sur le psoriasis (ERASURE) a évalué 738 patients. Les patients randomisés dans le groupe avec Cosentyx ont reçu des doses de 150 mg ou de 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois. Les patients randomisés dans le groupe avec placebo et étant non répondeurs en semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir Cosentyx (150 ou 300 mg) aux semaines 12, 13, 14 et 15, puis la même dose chaque mois en débutant à la semaine 16.
L'étude 2 sur le psoriasis (FIXTURE) a évalué 1306 patients. Outre le groupe avec placebo, un groupe avec étanercept a servi de comparateur actif. Le traitement par Cosentyx et placebo correspondait à l'étude 1. Les patients randomisés dans le groupe avec étanercept ont reçu des doses de 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis 50 mg par semaine.
Les études 3 (FEATURE) et 4 (JUNCTURE) sur le psoriasis ont comparé à un placebo 177 patients traités par seringue préremplie et 182 traités par stylo prérempli après un traitement de 12 semaines, afin d'évaluer la sécurité, la tolérance et la praticabilité de l'auto-injection de Cosentyx au moyen d'une seringue préremplie. Le traitement par Cosentyx et placebo correspondait à l'étude 1. L'étude 5 sur le psoriasis (SCULPTURE) a évalué 966 patients. Tous les patients ont reçu 150 mg ou 300 mg de Cosentyx aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, 8 et 12 et ont ensuite été randomisés pour recevoir soit la même dose en continu chaque mois en traitement d'entretien, soit après interruption du traitement un schéma de reprise du traitement «à la demande» en cas d'aggravation clinique. S'agissant du maintien de la réponse, les patients ayant interrompu le traitement puis repris le traitement «à la demande» étaient inférieurs aux patients ayant reçu un traitement d'entretien mensuel fixe.
Les critères d'évaluation principaux dans les études contrôlées contre placebo et contrôlées activement étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (évaluation globale du médecin, version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» à la 12e semaine en comparaison avec le groupe placebo (voir les tableaux 2 et 3). Le taux de réponse maximal a été atteint en semaine 16, et la dose de 300 mg était supérieure pour l'ensemble des études.
Tableau 2: Résumé des réponses cliniques PASI 50/75/90/100 et IGA⃰ (version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» obtenues dans les études 1, 3 et 4 sur le psoriasis (ERASURE, FEATURE et JUNCTURE)

Tableau 3: Résumé de la réponse clinique obtenue dans l'étude 2 sur le psoriasis (FIXTURE)

Une étude supplémentaire sur le psoriasis (CLEAR) a évalué 676 patients. Le sécukinumab 300 mg a atteint les critères d'évaluation principaux et secondaires grâce à sa supériorité par rapport à l'ustékinumab concernant l'importance de la réponse PASI 90 à la semaine 16 (critère d'évaluation principal) et la réponse PASI 90 de longue durée à la semaine 52. Une efficacité supérieure du sécukinumab par rapport à l'ustékinumab pour les critères d'évaluation de réponse PASI 75/90/100 et de réponse IGA version 2011- 0 ou 1 (de type «blanchi» ou «presque blanchi») a été rapidement visible et s'est prolongée jusqu'à la semaine 52.
Dans cette étude, chaque dose de 300 mg a été administrée sous la forme de deux injections sous-cutanées de 150 mg.
Tableau 4: Résumé de la réponse clinique obtenue dans l'étude CLEAR

Cosentyx a été efficace chez les patients n'ayant pas été traités par biothérapie, chez les patients ayant déjà reçu un traitement biologique, ainsi que chez les patients en échec de traitement par un médicament biologique. Les taux de réponse concernant les critères d'évaluation principaux, PASI 75 et IGA 0 ou 1, avec 300 mg de Cosentyx étaient respectivement de 67,7% et 54,1% chez les patients après un échec d'un traitement antérieur par anti-TNF contre 78,5% et 56,9% chez les patients sans prétraitement par anti-TNF.
À une posologie de 300 mg, Cosentyx a été associé à un effet rapide avec une diminution de 50% du score PASI moyen en semaine 3.
Environ 15 à 25% des patients inclus dans l'ensemble des études de phase III sur le psoriasis en plaques présentaient de manière concomitante une arthrite psoriasique dès l'inclusion. Les améliorations du score PASI 75 chez ce groupe de patients étaient similaires à celles de l'ensemble du groupe de patients atteints de psoriasis en plaques.
Localisations et formes spécifiques du psoriasis en plaques
Dans une étude supplémentaire contrôlée contre placebo, une amélioration du psoriasis unguéal (TRANSFIGURE, 198 patients) a été observée. Dans l'étude TRANSFIGURE, le sécukinumab a présenté une efficacité statistiquement supérieure au placebo à la semaine 16 (46,1% pour 300 mg, 38,4% pour 150 mg contre 11,7% pour le placebo) concernant l'amélioration du Nail Psoriasis Severity Index (réponse NAPSI, indice de sévérité du psoriasis unguéal) chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère avec atteinte des ongles.
Dans d'autres études cliniques, des améliorations du psoriasis unguéal, de l'atteinte du cuir chevelu et de l'atteinte palmo-plantaire ont également été observées.
Dans ces études, chaque dose de 300 mg a été administrée sous la forme de deux injections sous-cutanées de 150 mg.
Qualité de vie/résultats rapportés par les patients
Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI (indice de qualité de vie en dermatologie) ont été démontrées entre l'inclusion et la 12e semaine (études 1 à 4). Ces améliorations se sont maintenues pendant 52 semaines (études 1 et 2).
Des améliorations statistiquement significatives des signes et symptômes de prurit, de douleurs et de desquamation rapportés par les patients ont été démontrées entre l'inclusion et la 12e semaine en comparaison avec le placebo (études 1 et 2) grâce au carnet de suivi des symptômes du psoriasis (Psoriasis Symptom Diary©).
Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI ont été constatées entre l'inclusion et la 4e semaine chez les patients traités par sécukinumab par rapport aux patients traités par ustékinumab (CLEAR), et ces améliorations se sont maintenues jusqu'à 52 semaines.
Dans le carnet de suivi des symptômes du psoriasis, des améliorations statistiquement significatives des signes et symptômes de prurit, de douleurs et de desquamation rapportés par les patients ont été observées à la semaine 16 et à la semaine 52 (CLEAR) chez les patients traités par sécukinumab par rapport aux patients traités par ustékinumab.
Patients pédiatriques
Psoriasis en plaques sévère
Dans une étude de phase III de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et étanercept, 162 patients pédiatriques de 6 ans à < 18 ans atteints de psoriasis en plaques sévère (défini par un score PASI ≥20, un score IGA (version 2011) de 4 et une surface corporelle atteinte ≥10 %) pour lesquels un traitement systémique était envisageable ont été étudiés. Environ 43% des patients avaient été auparavant traités par photothérapie, 53% avaient reçu un traitement systémique classique et 3% un traitement biologique. 9% des patients souffraient également d'arthrite psoriasique.
Les patients ont été randomisés dans un des quatre groupes de traitement suivants:
·Dose faible de sécukinumab (75 mg pour un poids corporel < 50 kg ou 150 mg pour un poids corporel ≥50 kg) aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, suivie de la même dose toutes les 4 semaines
·Dose élevée de sécukinumab (75 mg pour un poids corporel < 25 kg, 150 mg pour un poids corporel compris entre ≥25 kg et < 50 kg ou 300 mg pour un poids corporel ≥50 kg) aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, suivie de la même dose toutes les 4 semaines
·Placebo aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, suivi de la même dose toutes les 4 semaines
·Étanercept (0,8 mg/kg) une fois par semaine (jusqu'à une dose maximale de 50 mg)
Les patients randomisés pour recevoir le placebo et n'ayant pas répondu à la semaine 12 ont été placés dans le groupe recevant la dose faible de sécukinumab ou la dose élevée de sécukinumab (en fonction du groupe de poids corporel) et ils ont reçu le médicament à l'étude aux semaines 12, 13, 14 et 15, puis la même dose toutes les 4 semaines à partir de la semaine 16.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu, entre l'état initial et la semaine 12, une amélioration du score PASI d'au moins 75% (réponse PASI 75) ou un score IGA (version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» (0 ou 1), avec une amélioration d'au moins 2 points.
Pendant la période de 12 semaines contrôlée contre placebo, l'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab en ce qui concerne les co-critères d'évaluation principaux a été comparable. Les évaluations du rapport des cotes (odds ratio) en faveur des deux doses de sécukinumab ont été cliniquement pertinentes et statistiquement significatives pour la réponse PASI 75 et pour la réponse IGA (version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» (0 ou 1).
L'efficacité et la sécurité ont été surveillées chez tous les patients pendant 52 semaines après la première dose. La proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» (0 ou 1) présentait déjà une différence entre les groupes traités par le sécukinumab et ceux traités par placebo à la semaine 4, et la différence était plus importante à la semaine 12. La réponse s'est maintenue pendant toute la période de 52 semaines. Les scores PASI 50, PASI 90 et PASI 100 et la proportion de patients ayant des scores CDLQI (index de qualité de vie en dermatologie chez l'enfant) de 0 ou 1 se sont aussi améliorés et se sont maintenus pendant toute la période de 52 semaines.
Après la semaine 12, l'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab était comparable, bien que l'efficacité de la dose élevée ait été plus importante pour les patients pesant ≥50 kg. Les profils de sécurité de la dose faible et de la dose élevée étaient comparables.
Les résultats d'efficacité à la semaine 12 sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résumé de la réponse clinique chez des enfants et des adolescents atteints de psoriasis sévère à la semaine 12*

Une proportion plus élevée des patients pédiatriques traités par le sécukinumab ont rapporté une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, mesurée par un score CDLQI de 0 ou 1, comparativement aux patients sous placebo, à la semaine 12.
Psoriasis en plaques modéré à sévère
Dans une étude de phase III ouverte, à deux groupes parallèles, multicentrique, 84 patients pédiatriques âgés de 6 ans à < 18 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score PASI ≥12, un score IGA (version 2011 ≥3 et une surface corporelle atteinte ≥10%) pour lesquels un traitement systémique était envisageable ont été étudiés.
Ces patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par le sécukinumab aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose toutes les 4 semaines, comme suit:
·Dose faible de sécukinumab (75 mg pour un poids corporel < 50 kg ou 150 mg pour un poids corporel ≥50 kg)
·Dose élevée de sécukinumab (75 mg pour un poids corporel < 25 kg, 150 mg pour un poids corporel compris entre ≥25 kg et < 50 kg ou 300 mg pour un poids corporel ≥50 kg)
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu, entre l'état initial et la semaine 12, une amélioration du score PASI d'au moins 75% (réponse PASI 75) et un score IGA (version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» (0 ou 1), avec une amélioration d'au moins 2 points.
L'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab était comparable et a montré une amélioration cliniquement pertinente pour les co-critères d'évaluation principaux par comparaison historique avec le placebo.
L'efficacité a été surveillée chez tous les patients pendant au moins 24 semaines après la première administration. Une efficacité (définie par une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» [0 ou 1]) a été observée dès la semaine 2. La proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type «blanchi» ou «presque blanchi» (0 ou 1) a augmenté pendant la période entière de 24 semaines. Des améliorations des scores PASI 90 et PASI 100 ont aussi été observées à la semaine 12 et ont augmenté pendant toute la période de 24 semaines.
Après la semaine 12, l'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab était comparable. Les profils de sécurité de la dose faible et de la dose élevée étaient également comparables.
Les résultats d'efficacité à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résumé de la réponse clinique dans le psoriasis pédiatrique modéré à sévère aux semaines 12* et 24*

Arthrite psoriasique
Chez les patients adultes atteints d'arthrite psoriasique active, il a été démontré que Cosentyx améliore les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé et réduit par ailleurs le taux de progression des lésions articulaires périphériques.
La sécurité et l'efficacité de Cosentyx ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées auprès de 1999 patients présentant une arthrite psoriasique active (≥3 articulations enflées et ≥3 articulations douloureuses à la pression) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), par corticoïdes ou par antirhumatismaux modificateurs de la maladie (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD). Le diagnostic d'APs remontait à au moins 5 ans chez les patients inclus dans ces études. La majorité des patients avaient en outre une lésion cutanée en raison d'un psoriasis actif ou un psoriasis documenté dans l'anamnèse. Afin d'obtenir une évaluation non biaisée de l'efficacité de Cosentyx dans le traitement du psoriasis, l'utilisation concomitante d'une thérapie par corticoïdes topiques ou à base d'UV n'était pas autorisée pendant les études. À l'inclusion, plus de 61% des patients atteints d'APs présentaient une enthésite et plus de 42% une dactylite. Le nombre de patients atteints d'APs ayant une atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente.
L'efficacité et la sécurité de Cosentyx à des doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg ont été évaluées par rapport au placebo, avec une dose initiale intraveineuse ou sous-cutanée. Dans l'étude Arthrite psoriasique 1 (PsA1) et l'étude Arthrite psoriasique 2 (PsA2), ainsi que dans l'étude Arthrite psoriasique 3 (PsA3), respectivement 29%, 35% et 30% des patients avaient été traités auparavant par des médicaments anti-TNF-alpha, ce traitement ayant été arrêté en raison de l'absence de réponse ou d'une intolérance (patients anti-TNF-alpha-IR).
L'étude PsA1 (FUTURE 1) a évalué 606 patients; 60,7% d'entre eux recevaient en complément du MTX. Des patients de tous les sous-groupes d'APs ont été inclus, y compris ceux atteints d'arthrite polyarticulaire sans détection de nodules rhumatoïdes (76,7%), de spondylite accompagnée d'arthrite périphérique (18,5%), d'arthrite périphérique asymétrique (60,2%), ceux avec une atteinte interphalangienne distale (59,6%) et ceux atteints d'arthrite mutilante (7,9%). Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu 10 mg/kg IV aux semaines 0, 2 et 4, puis 75 mg ou 150 mg SC par mois à compter de la semaine 8. Les patients randomisés pour recevoir le placebo et n'ayant pas répondu au traitement sont passés à la semaine 16 au traitement par 75 mg ou 150 mg de Cosentyx SC une fois par mois. À la semaine 24, les derniers patients sous placebo sont passés au traitement par 75 mg ou 150 mg de Cosentyx SC. Le critère d'évaluation principal était la réponse ACR20 selon l'American College of Rheumatology (ACR) à la semaine 24.
L'étude PsA2 (FUTURE 2) a évalué 397 patients, dont 46,6% recevaient un traitement concomitant par MTX. Des patients de tous les sous-groupes d'APs ont été inclus, y compris ceux atteints d'arthrite polyarticulaire sans détection de nodules rhumatoïdes (85,9%), de spondylite accompagnée d'arthrite périphérique (21,7%), d'arthrite périphérique asymétrique (64,0%), ceux avec une atteinte interphalangienne distale (57,9%) et ceux atteints d'arthrite mutilante (6,3%). Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu 75 mg, 150 mg ou 300 mg SC aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose mensuellement. Les patients randomisés pour recevoir le placebo et n'ayant pas répondu au traitement jusqu'à la semaine 16 sont passés à la semaine 16 au traitement par 150 mg ou 300 mg de Cosentyx SC une fois par mois. À la semaine 24, les derniers patients sous placebo sont passés au traitement par 150 mg ou 300 mg de Cosentyx SC. Le critère d'évaluation principal était la réponse selon le critère ACR20 à la semaine 24.
L'étude PsA3 (FUTURE 5) a évalué 996 patients, dont 50,1% ont reçu un traitement concomitant par MTX. Des patients de tous les sous-groupes d'arthrite psoriasique ont été inclus, y compris ceux atteints d'arthrite polyarticulaire sans détection de nodules rhumatoïdes (78,7%), de spondylite accompagnée d'arthrite périphérique (19,8%), d'arthrite périphérique asymétrique (65,0%), ceux avec une atteinte interphalangienne distale (56,7%) et ceux atteints d'arthrite mutilante (6,8%). Les patients ont été affectés par randomisation aux groupes suivants: Cosentyx 150 mg, Cosentyx 300 mg ou placebo, respectivement SC aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose mensuellement, ou Cosentyx 150 mg une fois par mois sans dose de saturation initiale. Les patients initialement placés dans le groupe placebo et n'ayant pas répondu au traitement jusqu'à la semaine 16 sont ensuite passés au traitement par Cosentyx (soit 150 mg, soit 300 mg SC) une fois par mois à la semaine 16. À la semaine 24, les derniers patients sous placebo sont passés au traitement par Cosentyx (soit 150 mg, soit 300 mg) une fois par mois. Le critère d'évaluation principal était la réponse selon le critère ACR20 à la semaine 16, et le critère d'évaluation secondaire le plus important était la différence dans le score total de Sharp modifié (mTSS) à la semaine 24 par rapport à la situation initiale.
L'étude PsA4 (FUTURE 3) a évalué 414 patients, dont 47,6% ont reçu un traitement concomitant par MTX. Les patients affectés par randomisation au groupe de Cosentyx ont reçu 150 mg ou 300 mg SC aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose mensuellement. Les patients affectés par randomisation dans le groupe placebo et n'ayant pas répondu au traitement jusqu'à la semaine 16 sont ensuite passés à la semaine 16 au traitement par 150 mg ou 300 mg de Cosentyx SC une fois par mois. À la semaine 24, les derniers patients sous placebo sont passés au traitement par 150 mg ou 300 mg de Cosentyx SC. Le critère d'évaluation principal était la réponse selon le critère ACR20 à la semaine 24.
Réponse clinique
Signes et symptômes
Par rapport au placebo, le traitement par Cosentyx a entraîné aux semaines 16, 24 et 52 une amélioration significative au niveau de l'ampleur de l'activité de la maladie. Ces mesures ont inclus la réponse de la symptomatologie articulaire par rapport à ACR20, ACR50, ACR70, la réponse de la symptomatologie cutanée (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) 75, PASI 90, ainsi que d'autres scores de mesure de l'activité de la maladie et de l'état de santé (Disease Activity Score, DAS28-CRP, Short Form Health Survey – Physical Component Summary; SF-36 PCS), Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI) (voir tableau 7).
Tableau 7: réponse clinique dans les études PsA2 et PsA3 aux semaines 16, 24 et 52

L'effet de Cosentyx s'est déclaré à la semaine 2. Une différence statistiquement significative au niveau de l'ACR20 par rapport au placebo a été obtenue à la semaine 3. Dans l'étude PsA2, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 104 (64,4% et 69,4% pour 150 mg et 300 mg respectivement).
À la semaine 16, les patients traités par Cosentyx ont présenté une amélioration significative des signes et symptômes, notamment une réponse significativement supérieure au niveau de l'ACR20 (60,0% et 57,0% pour respectivement 150 mg et 300 mg) par rapport au placebo (18,4%).
Le pourcentage de patients par consultation présentant une réponse ACR20 est représenté à la figure 1.
Figure 1: Réponse ACR20 dans l'étude PsA2 au fil du temps jusqu'à la semaine 24

Pour le critère d'évaluation principal et les critères secondaires importants, on a observé chez les patients atteints d'APs une réponse similaire indépendamment du fait qu'ils aient reçu en même temps du MTX ou pas.
Les patients non traités par anti-TNF-alpha comme les patients anti-TNF-alpha-IR traités par Cosentyx ont présenté aux semaines 16 et 24, par rapport au placebo, une réponse ACR20 significativement plus élevée, la réponse étant cependant numériquement plus élevée dans le groupe n'ayant pas été traité par anti-TNF-alpha (non traités par anti-TNF-alpha dans PsA2: 64% et 58% sous respectivement 150 mg et 300 mg, par rapport à 15,9% pour le placebo; Anti-TNF-alpha-IR: 30% et 46% sous respectivement 150 mg et 300 mg par rapport à 14,3% pour le placebo).
Par rapport aux patients sous placebo, les patients anti-TNF-alpha-IR traités par une dose de 300 mg ont présenté un taux de réponse ACR20 supérieur (p < 0,05) et un bénéfice cliniquement significatif par rapport au groupe à 150 mg pour ACR50, PASI 75, PASI 90, HAQ-DI, la dactylite et l'enthésite.
La proportion de patients dans PsA2 ayant obtenu une réponse modifiée selon les critères PsA Response Criteria (PsARC) à la semaine 24 était plus élevée dans le groupe traité par Cosentyx (59,0% et 61,0% sous respectivement 150 mg et 300 mg) que dans celui traité par placebo (26,5%).
Les résultats des composantes des critères ACR de la réponse sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8: Différence des moyennes des composantes du score ACR par rapport à la situation initiale dans l'étude PsA2 à la semaine 24

Dans l'étude PsA1, les patients traités par Cosentyx ont présenté à la semaine 24 des signes et symptômes d'APs significativement améliorés pour une réponse similaire à celle de l'étude PsA2. L'efficacité s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
Réponse radiographique
Dans l'étude PsA3, les lésions structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées sous la forme du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion (Erosion score, ES) et le score de pincement articulaire (Joint Space Narrowing, JSN). Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été effectuées en situation initiale, à la semaine 16 et/ou à la semaine 24, et évaluées indépendamment les unes des autres par au moins deux évaluateurs qui étaient aveugles en termes de groupe de traitement et de numéro de la visite.
Le traitement par Cosentyx 150 mg et 300 mg a entraîné une réduction significative du taux de progression des lésions articulaires périphériques, évalué au moyen de la modification du mTSS à la semaine 24 par rapport à la situation initiale, par rapport au traitement par placebo (tableau 9).
Le pourcentage des patients sans progression de la maladie (défini comme une modification du mTSS de ≤0,5) de la randomisation jusqu'à la semaine 24 était de 79,8%, 88,0% et 73,6% pour Cosentyx 150 mg, 300 mg et placebo, respectivement. Une inhibition des lésions structurelles a été constatée indépendamment d'une éventuelle utilisation concomitante du MTX ou du statut de TNF.
Grâce au traitement par Cosentyx 150 mg, un taux significativement réduit de progression des lésions articulaires périphériques a été obtenu jusqu'à la semaine 24 par rapport au traitement par placebo. Celui-ci a été évalué au moyen de la modification du mTSS par rapport à la situation initiale (voir tableau 9). L'inhibition des lésions structurelles a été maintenue jusqu'à la semaine 52 sous le traitement par Cosentyx.
Tableau 9: Modification du score total de Sharp modifié dans les études PsA3 et PsA1

Manifestations axiales dans l'APs
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (MAXIMISE) a évalué l'efficacité du sécukinumab chez 485 patients atteints d'APs présentant une manifestation axiale, qui n'avaient pas été traités précédemment par des médicaments biologiques et qui avaient présenté une réponse insuffisante aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). La variable principale d'une amélioration des critères ASAS 20 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS) d'au moins 20% à la semaine 12 a été atteinte (voir tableau 10).
Tableau 10: Réponse clinique dans l'étude MAXIMISE à la semaine 12

Une amélioration de la réponse ASAS 20 pour les deux doses de sécukinumab a été observée à la semaine 4 et a été maintenue jusqu'à la semaine 52
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Dans l'étude PsA2 et dans l'étude PsA3, les patients traités par Cosentyx 150 mg et 300 mg ont montré respectivement à la semaine 24 et à la semaine 16 une amélioration de la fonction physique par rapport aux patients traités par placebo, mesurée au moyen du Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI). Les améliorations des résultats du HAQ-DI ont été observées indépendamment d'une exposition précédente aux anti-TNF-alpha. Des résultats similaires ont été observés dans l'étude PsA1.
Les patients traités par Cosentyx ont fait état d'améliorations sensibles de la qualité de vie liée à la santé, mesurée au moyen du Short Form (36) Health Survey – Physical Component Summary (SF-36 PCS) (p < 0,001). Il y a aussi eu des améliorations statistiquement significatives au niveau du score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) pour 150 mg et 300 mg par rapport au placebo à la semaine 24 (p < 0,01), et ces améliorations ont été maintenues dans l'étude PsA2 jusqu'à la semaine 104.
Augmentation de la dose à 300 mg chez les patients présentant une réponse insatisfaisante à 150 mg.
Les études PsA1, PsA2 et PsA4 ont généré des données pouvant être évaluées concernant l'augmentation de la dose de 150 mg à 300 mg de 159 patients qui avaient répondu de manière insatisfaisante après 92 à 156 semaines. Cela correspond à 21,1% des patients qui font encore partie des études. Après l'augmentation de la dose de sécukinumab de 150 mg à 300 mg, une amélioration des taux de réponse ACR et PASI et une réduction de la proportion des patients non répondants (< ACR20; < PASI 75) ont été observées.
Spondylarthrite axiale (axSpA)
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La sécurité et l'efficacité de Cosentyx ont été démontrées dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo menées auprès de 590 patients qui, malgré un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticoïdes ou antirhumatismaux modificateurs de la maladie (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), présentaient une spondylarthrite ankylosante (SA) active, l'activité de la maladie étant définie comme un indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4. La SA des patients participant à ces études était diagnostiquée en moyenne depuis 2,7 à 5,8 ans. Les patients présentant une ankylose complète étaient exclus.
Pour les deux études, le critère d'évaluation principal était une amélioration d'au moins 20% selon les critères de l'Assessment of Spondyloarthritis International Society (réponse ASAS 20) à la semaine 16.
Dans les études 1 et 2 sur la spondylarthrite ankylosante (études AS1 et AS2), respectivement 27,0% et 38,8% des patients avaient été traités auparavant par des anti-TNF-alpha, le traitement ayant été arrêté en raison de l'absence de réponse ou d'une intolérance (patients anti-TNF-alpha-IR).
L'étude AS1 (MEASURE 1) a évalué 371 patients; parmi eux, 14,8%, 33,4% et 13,5% ont reçu en même temps respectivement du MTX, de la sulfasalazine ou des corticoïdes. Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu 10 mg/kg IV aux semaines 0, 2 et 4, puis 75 mg ou 150 mg SC une fois par mois. Les patients randomisés pour recevoir le placebo et n'ayant pas répondu à la semaine 16, ainsi que, à la semaine 24, tous les autres patients sous placebo, sont passés au traitement par 75 mg ou 150 mg de Cosentyx SC une fois par mois.
L'étude AS2 (MEASURE 2) a évalué 219 patients, dont 11,9%, 14,2% et 8,2% recevaient respectivement un traitement concomitant par MTX, sulfasalazine ou corticoïdes. Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu 75 mg ou 150 mg SC aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose mensuellement. Les patients randomisés initialement pour recevoir le placebo ont été randomisés à nouveau à la semaine 16 pour recevoir Cosentyx SC une fois par mois (75 mg ou 150 mg).
Réponse clinique
Signes et symptômes
Dans l'étude AS2, c'est à la semaine 16 que le traitement par Cosentyx 150 mg a entraîné l'amélioration la plus notable des paramètres de mesure de l'activité de la maladie par rapport au placebo (voir tableau 8).
Tableau 11: Réponse clinique dans l'étude AS2 à la semaine 16

À la semaine 16, le traitement par Cosentyx 150 mg a entraîné des améliorations cliniquement pertinentes de toutes les composantes des critères de réponse ASAS 20 (évaluation globale par le patient, douleurs globales de la colonne vertébrale, BASFI et inflammation spinale) par rapport à la situation initiale.
Dans l'étude AS2, le traitement par Cosentyx 150 mg a déjà entraîné une amélioration significative de l'ASAS 20 1 semaine après le début du traitement, par rapport au placebo. La proportion de patients présentant une réponse ASAS 20 par visite est présentée à la figure 2.
Figure 2: Réponse ASAS 20 dans l'étude AS2 jusqu'à la semaine 16

La réponse ASAS 20 à la semaine 16 chez les patients naïfs d'anti-TNFalpha (68,2% contre 31,1%; p < 0,05) comme chez les patients anti-TNF-alpha-IR (50,0% contre 24,1%; p < 0,05) était supérieure sous Cosentyx 150 mg par rapport au placebo. La réponse ASAS 20 au niveau du statut HLA-B27 a été analysée dans l'étude AS2. 57/72 patients (79%) sous 150 mg et 58/74 patients (78%) sous placebo étaient HLA-B27 positifs. HLA-B27 n'était pas disponible pour 3 patients du groupe 150 mg et 5 patients du groupe placebo.
Parmi les patients présentant des valeurs ASAS 20 mesurables, l'ASAS 20 pour la cohorte 150 mg à la semaine 16 était de 37/54 (68,5%) pour les patients HLA-B27 positifs et de 5/9 (55,6%) pour les patients HLA-B27 négatifs. Pour le placebo, l'ASAS 20 à la semaine 16 était de 18/51 (35,3%) pour les patients HLA-B27 positifs et de 3/8 (37,5%) pour les patients HLA-B27 négatifs.
La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 dans un ordre de grandeur comparable dans les deux études sous Cosentyx/- SensoReady. Sur les 72 patients randomisés pour recevoir Cosentyx 150 mg dans l'étude AS2, 61 (84,7%) suivaient encore le traitement à la semaine 52. Respectivement 45 et 35 patients présentaient une réponse ASAS 20/40.
Mobilité spinale
La mobilité de la colonne vertébrale a été évaluée au moyen de l'indice BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) jusqu'à la semaine 52. Dans les études AS2 (150 mg) et AS1 (75 mg et 150 mg), chaque composante de BASMI chez les patients traités par Cosentyx, par rapport à ceux traités par placebo, a présenté des améliorations numériques aux semaines 4, 8, 12 et 16 (à l'exception de la flexion lombaire latérale aux semaines 4, 8 et 12 chez les patients traités à une dose de 75 mg après une dose initiale intraveineuse).
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Dans les études AS1 et AS2, les patients traités par Cosentyx 150 mg ont présenté une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, mesurée au moyen de l'ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life questionnaire) (p < 0,001) et du SF-36 Physical Component Summary (SF-36 PCS) (p < 0,001). Par rapport au placebo, les patients traités par Cosentyx 150 mg ont aussi présenté des améliorations significatives au niveau des critères d'évaluation exploratoires en ce qui concerne la fonction physique mesurée au moyen de l'indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), en ce qui concerne les douleurs mesurées au moyen de l'échelle des douleurs dorsales globales et nocturnes (Total and Nocturnal Back Pain) ainsi qu'en ce qui concerne l'épuisement mesuré au moyen de l'échelle FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue). Toutes ces améliorations de la fonction physique se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Spondylarthrite non radiographique (nr-axSpA)
La sécurité et l'efficacité du sécukinumab ont été analysées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur 555 patients atteints de spondylarthrite axiale non radiographique (nr-axSpA) active répondant aux critères de classification de l'ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society) concernant la spondylarthrite axiale (axSpA) sans preuve radiographique de modifications de l'articulation sacro-iliaque conformes aux critères de New York modifiés de la spondylarthrite ankylosante (SA). Les patients inclus dans l'étude présentaient une activité de la maladie ≥4 telle que définie par l'indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), un niveau de douleur total sur l'échelle visuelle analogique (EVA) ≥40 pour la dorsalgie (sur une échelle de 0–100 mm), malgré un traitement actuel ou antérieur par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), une élévation du taux de protéine C-réactive (CRP) et/ou des signes de sacro-iliite à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients de cette étude, le diagnostic d'axSpA avait été posé en moyenne 2,1 à 3,0 ans auparavant et 54% des participants à l'étude étaient des femmes.
Dans l'étude nr-axSpA 1, 9,7% des patients avaient précédemment déjà été traités par un inhibiteur du TNFα qui avait été arrêté en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance (patients anti-TNFα-IR).
Dans l'étude nr-axSpA 1 (PREVENT), 555 patients ont été évalués, dont 9,9% et 14,8% respectivement étaient traités par MTX ou sulfasalazine en concomitance. Pendant la phase en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou du sécukinumab pendant 52 semaines. Les patients randomisés dans le groupe sécukinumab ont reçu 150 mg par voie sous-cutanée aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose à intervalles mensuels ou une injection mensuelle de 150 mg de sécukinumab. Le critère d'évaluation principal consistait en une amélioration d'au moins 40% selon les critères de l'Assessment of Spondyloarthritis International Society (réponse ASAS 40) à la semaine 16 chez les patients naïfs de TNFα.
Signes cliniques
Signes et symptômes:
Dans l'étude nr-axSpA 1, le traitement par 150 mg de sécukinumab a entraîné à la semaine 16 une amélioration significative des paramètres d'activité de la maladie par rapport au placebo. Ces paramètres englobent la réponse ASAS 40, ASAS 5/6, l'indice BASDAI, BASDAI 50, la CRP ultrasensible (hsCRP), la réponse ASAS 20 et la rémission partielle selon l'ASAS en comparaison avec le placebo à la semaine 16 (tableau 12).
Tableau 12: Réponse clinique dans le cadre de l'étude nr-axSpA 1 à la semaine 16

Lors d'une analyse exploratoire, les patients qui présentaient un taux de CRP anormal et des signes d'inflammation à l'IRM au début de l'étude ont tiré le plus grand bénéfice du sécukinumab.
Dans l'étude nr-axSpA 1, l'effet d'une dose de 150 mg de sécukinumab a été observé dès la semaine 3 chez les patients naïfs de l'anti-TNF-alpha en ce qui concerne la réponse ASAS 40 (supérieure par rapport au placebo). Le pourcentage de patients naïfs de l'anti-TNF-alpha obtenant une réponse ASAS 40 est présenté à la figure 3 au fil des visites. Les patients traités par sécukinumab ont continué à montrer, en comparaison avec le placebo, une réponse jusqu'à la semaine 52.
Figure 3: Réponse ASAS 40 de patients naïfs de l'anti-TNFα dans l'étude nr-axSpA 1 au fil du temps jusqu'à la semaine 16

Lors d'une analyse exploratoire des 54 patients ayant reçu un traitement anti-TNF antérieur, une réponse a été observée chez 6 patients sur 21 sous Cosentyx et chez 2 patients sur 15 sous placebo à la semaine 16.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé:
Les patients traités par 150 mg de sécukinumab ont présenté des améliorations statistiquement significatives par rapport au groupe placebo jusqu'à la semaine 16 en ce qui concerne la fonction physique, évaluée à l'aide de l'indice BASFI (semaine 16: -1,75 vs -1,01, p < 0,01). Les patients traités par sécukinumab ont rapporté des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurées à l'aide du questionnaire ASQoL (variation moyenne des MC: semaine 16: -3,45 vs -1,84, p < 0,001) et du score global de la composante physique du SF-36 (SF-36 PCS) (variation moyenne des MC: semaine 16: 5,71 vs 2,93, p < 0,001), à la semaine 16 par rapport au groupe placebo. Ces améliorations se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Inhibition de l'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM):
Les signes d'inflammation ont été évalués par IRM à l'inclusion et à la semaine 16 et exprimés comme la variation du score de Berlin de l'œdème de l'articulation SI pour l'articulation sacro-iliaque ainsi que du score ASspiMRI-a et du score de Berlin de la colonne vertébrale pour la colonne. Chez les patients traités par sécukinumab, on a observé une réduction des signes d'inflammation, tant dans l'articulation sacro-iliaque que dans la colonne vertébrale. La variation moyenne par rapport à l'inclusion du score de Berlin de l'œdème de l'articulation SI était de -1,68 chez les patients traités par 150 mg de sécukinumab (n = 180) contre -0,39 chez ceux traités par le placebo (n = 174) (p < 0,0001).