Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX04
Mécanisme d’action
La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients/les patientes atteints d’HT-1, la nitisinone empêche l’accumulation de métabolites nocifs en aval de la 4hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation des produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de 5-aminolévulinate.
Pharmacodynamique
Chez les patients/patientes atteints d’HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.
Efficacité clinique
Une étude non aveugle et non contrôlée a été menée avec n=250 patients/patientes. Dans l'étude, la fréquence d'utilisation était de deux fois par jour.
L'étude a montré une probabilité de survie de 93% à 2, 4 et 6 ans si le traitement a commencé à l'âge de 6 mois ou moins. Si le patient était âgé de plus de 6 mois, la probabilité de survie était de 96% (à 2 ans) et de 95% à 4 et 6 ans ; la probabilité moyenne de survie était de 94%.
Un contrôle historique, dans lequel les probabilités de survie à 1 an et à 2 ans ont été mesurées en fonction du moment de l'apparition des premiers symptômes (< 2 mois, 2 - 6 mois et > 6 mois), a montré que plus les premiers symptômes ont été diagnostiqués tard, plus la probabilité de survie était élevée (> 6 mois : 96%) (van Spronsen et al., 1994). Si les symptômes apparaissaient au cours des deux premiers mois de vie, la probabilité de survie était de 38% à 1 an et de 29% à 2 ans. Par contre, la probabilité de survie était de 74% (à 1 et 2 ans) si les symptômes apparaissaient entre le deuxième et le sixième mois de vie.
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone (n = 250) réduit le risque de survenue d’un hépatome lorsqu’il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé que l’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’un hépatome.
Si le traitement par nitisinone a débuté à l'âge de 24 mois ou moins, la probabilité de non-apparition d'un CHC (carcinome hépatocellulaire) était de 99% à 2, 4 et 6 ans. Si le patient avait plus de 24 mois, cette probabilité était de 92% après 2 ans, 82% après 4 ans et 75% après 6 ans.
Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des patients âgés de 2 ans et plus.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.