Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX28
Mécanisme d'action
Le bulévirtide est un lipopeptide synthétique d'une longueur de 47 acides aminés, myristoylé à l'extrémité N-terminale, dérivé de la protéine L du VHB. Le bulévirtide bloque l'entrée du VHB et du VHD dans les hépatocytes en se liant au récepteur essentiel de pénétration de VHB et VHD NTCP et en l'inactivant.
Pharmacodynamique
Activité antivirale en culture cellulaire
Le bulévirtide a induit une inhibition puissante de l'infection à VHD pour toutes les associations de génotypes de VHB et de VHD testées sur un système infectieux primaire d'hépatocytes humains. Les valeurs moyennes de CE50 pour le bulévirtide se situaient dans un intervalle allant de 0,26 à 0,64 nM pour les génotypes VHD-1 à VHD-8 et de 0,21 à 0,68 nM pour le VHD avec enveloppes des génotypes A à H du VHB. De manière similaire, les valeurs moyennes de CE50 pour le bulévirtide contre les virus VHD-1 présentant un pseudotypage avec plusieurs souches de génotypes A à D du VHB étaient de 0,57 nM (génotype A), 0,59 nM (génotype B), 0,43 nM (génotype C) et 0,33 nM (génotype D) respectivement. Au sein de 137 isolats cliniques, le bulévirtide a montré des valeurs moyennes de CE50 de 0,40 nM, 0,45 nM et 0,70 nM contre le VHD-1, le VHD-5 et le VHD-6 respectivement. Les valeurs de CE50 moyennes contre les isolats cliniques avec des enveloppes des génotypes A, D et E du VHB étaient de 0,58 nM, 0,38 nM et 0,45 nM respectivement.
Résistance
Au cours des études cliniques
Au cours de l'étude MYR301, une analyse de résistance a été menée dans le groupe bulévirtide 2 mg, à la semaine 24 chez 6 patients et à la semaine 48 chez 9 patients présentant un échappement virologique (2 augmentations successives de l'ARN du VHD ≥1 log10 UI/ml par rapport à la valeur la plus basse ou au moins deux valeurs positives successives d'ARN du VHD [cible détectée] en l'absence d'ARN du VHD détectable auparavant [cible non détectée] à au moins deux moments successifs; 4 patients à la semaine 48) ou présentant une diminution de l'ARN du VHD < 1 log10 UI/ml (6 patients à la semaine 24 et 5 patients à la semaine 48). Au cours de l'étude MYR202, une analyse de résistance a été menée chez 5 patients du groupe bulévirtide 2 mg présentant un échappement virologique (un seul patient) ou présentant une diminution de l'ARN du VHD < 1 log10 UI/ml (4 patients) à la semaine 24. Dans les isolats de ces patients, aucune substitution d'acides aminés aux positions de séquence correspondant au bulévirtide du VHB ou des HDAg du VHD pouvant être associée à une sensibilité diminuée à Hepcludex n'a été identifiée, que ce soit au début de l'étude, à la semaine 24 ou à la semaine 48. Toutes les substitutions examinées sont restées sensibles au bulévirtide in vitro. Aucune résistance contre Hepcludex n'a été observée.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Hepcludex 2 mg une fois par jour dans le traitement d'adultes présentant une hépatite D chronique et une maladie hépatique compensée se basent sur les données allant jusqu'à 48 semaines de traitement d'une étude de phase 3, randomisée, ouverte (étude MYR301, n = 150), ainsi que sur les données allant jusqu'à 24 et 48 semaines de traitement de deux études de phase 2 randomisées, ouvertes (étude MYR202, n = 118, et étude MYR203, n = 90). Des données supplémentaires portant sur une période de suivi de 24 semaines (soit jusqu'à la semaine 72) existent pour l'étude MYR203. Au total, 92 patients ont été traités par Hepcludex 2 mg une fois par jour au cours des études MYR301, MYR202 et MYR203.
Au cours des études MYR301, MYR202 et MYR203, la réponse combinée était définie par un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml par rapport à la valeur initiale et une normalisation des ALAT. Au cours de l'étude MYR301, un taux d'ARN du VHD indétectable a été défini comme une valeur inférieure à la limite inférieure de quantification (lower limit of quantification, LLOQ, cible non détectée), et au cours des études MYR202 et MYR203 comme une valeur inférieure au seuil de détection (limit of detection, LOD), la LOD étant respectivement de 14 et 10 UI/ml.
Étude MYR301
Dans l'étude MYR301, 100 des 150 patients présentant une infection chronique par le VHD ont été randomisés pour recevoir soit un traitement immédiat par Hepcludex 2 mg une fois par jour (n = 49) soit un traitement différé pendant 48 semaines (n = 51). La randomisation était stratifiée sur la présence ou l'absence d'une cirrhose compensée.
L'âge moyen des 49 patients inclus dans le groupe de traitement immédiat était de 44 ans; 61% des participants étaient des hommes, 84% étaient blancs et 16% étaient asiatiques. L'âge moyen des 51 patients inclus dans le groupe de traitement différé était de 41 ans; 51% étaient des hommes, 78% étaient blancs et 22% étaient asiatiques. Tous les patients présentaient une infection par le VHD de génotype 1. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes à traitement immédiat et différé. Parmi les patients du groupe de traitement immédiat, l'ARN plasmatique moyen du VHD au début de l'étude était de 5,1 log10 UI/ml et le taux moyen d'ALAT était de 108 U/l. Quarante-sept pour cent des patients avaient des antécédents de cirrhose et 53% avaient déjà reçu de l'interféron. Les patients recevaient le traitement standard pour leur infection sous-jacente par le VHB. Les traitements concomitants les plus fréquents étaient les produits contenant du TDF ou du ténofovir alafénamide (49%) et l'entécavir (14%).
Le tableau 2 présente les résultats virologiques et biochimiques pour le traitement immédiat par Hepcludex 2 mg une fois par jour et pour le traitement différé à la semaine 24 et à la semaine 48.
Tableau 2: Étude MYR301: Résultats concernant l'ARN du VHD (virologiques) et les ALAT (biochimiques) à la semaine 24a,b et à la semaine 48b chez les patients présentant une infection chronique par le VHD et une maladie hépatique compensée (analyse complète, Full Analysis Set)

a Résultats intermédiaires.
b Concernant le premier critère d'évaluation, la dernière observation reportée (last observation carrying forward, LOCF) était utilisée pour les valeurs manquantes si cela était dû au COVID-19; dans les autres cas, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs; concernant les deuxième et troisième critères d'évaluation, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs.
c < limite inférieure de quantification [lower limit of quantification, LLOQ], cible non détectée.
d Définie comme une valeur d'ALAT comprise dans la plage normale: sites russes: ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes; tous les autres sites: ≤34 U/l pour les femmes et ≤49 U/l pour les hommes.
e Valeur de p < 0,0001.
f Valeur nominale de p < 0,0001.
Étude MYR202
Dans l'étude MYR202, 56 des 118 patients présentant une infection chronique par le VHD et une réplication virale active ayant antérieurement reçu un traitement par l'interféron, qui avaient une contre-indication à l'interféron ou étaient cirrhotiques, ont été randomisés pour recevoir un traitement par Hepcludex 2 mg + TDF (n = 28) ou par TDF seul (n = 28) pendant 24 semaines. À la semaine 24, 21% des patients inclus dans le groupe Hepcludex 2 mg + TDF avaient obtenu une réponse combinée. Cinquante-quatre pour cent avaient présenté un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution ≥2 log10 UI/ml, et 43 % avaient obtenu une normalisation des ALAT. À la semaine 24, aucun patient du groupe TDF n'avait obtenu une réponse combinée, 4% présentaient un ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD de ≥2 log10 UI/ml, et 7% avaient obtenu une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux).
Étude MYR203
Dans l'étude MYR203, 15 des 90 patients présentant une infection chronique par VHD ont été randomisés pour recevoir Hepcludex 2 mg une fois par jour pendant 48 semaines. Le critère primaire d'efficacité était défini comme le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN du VHD indétectable à la semaine 72 (fin de la période d'observation de 24 semaines sans traitement). Aux semaines 24 et 48, respectivement 33% et 53% des patients présentaient une réponse combinée, et 47% et 60% présentaient un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml, respectivement. Respectivement 64% et 73% des patients présentaient une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux). Un patient (7%) qui avait reçu Hepcludex 2 mg a atteint le critère primaire d'évaluation ARN du VHD indétectable à la semaine 72; 4 autres patients (27%) présentaient une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml. Trois patients qui avaient reçu Hepcludex 2 mg présentaient à la semaine 72 une normalisation des ALAT ainsi qu'une réponse combinée.