Mises en garde et précautions

Mises en garde particulières
Lors de la manipulation du chlorhydrate de daunorubicine, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. En raison de l'effet mutagène et carcinogène potentiel du chlorhydrate de daunorubicine, des consignes de sécurité renforcées s'appliquent aux médecins et au personnel soignant. Une prudence particulière s'impose également lors du contact avec les selles et les vomissures des patients, qui peuvent contenir du chlorhydrate de daunorubicine ou un métabolite actif. La manipulation d'agents cytotoxiques doit être exclue chez les femmes enceintes.
Précautions d'utilisation
Une pancytopénie sévère ou une leucopénie/thrombopénie isolée constitue une contre-indication relative.
Les autres contre-indications relatives sont les suivantes: arythmies sévères, en particulier tachycardies ventriculaires ou arythmies accompagnées d'effets hémodynamiques cliniquement pertinents et insuffisance cardiaque manifeste (aussi dans l'anamnèse), infarctus du myocarde, affections rénales et hépatiques sévères, grossesse et mauvais état général du patient. La décision thérapeutique appartient au médecin traitant en fonction de son évaluation du rapport bénéfice-risque au cas par cas.
Les infections non contrôlées, en particulier d'origine virale (zona), peuvent entraîner des exacerbations potentiellement mortelles après l'administration de chlorhydrate de daunorubicine, en raison de son effet immunosuppresseur.
Une prudence particulière s'impose chez les patients traités par le passé ou simultanément par radiothérapie ou chez lesquels une radiothérapie est prévue. En effet, le risque de réactions locales dans la zone irradiée (phénomènes de rappel) est accru chez ces patients. Une radiothérapie préalable du médiastin augmente la cardiotoxicité du chlorhydrate de daunorubicine.
Avant l'instauration du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine, les patients doivent se rétablir des toxicités aiguës de tout traitement cytostatique précédent (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées).
Système hématopoïétique
Après l'administration d'une dose thérapeutique, une dépression médullaire se produira chez tous les patients. Une dépression médullaire réversible survient en fonction de la dose et se manifeste principalement sous la forme d'une leucopénie, d'une granulocytopénie (neutropénie) et d'une thrombopénie. L'apparition d'une anémie est plus rare. Le nadir est atteint 8 à 10 jours après le début du traitement. Le rétablissement survient généralement 2 à 3 semaines après la dernière injection.
Afin d'éviter les complications myélotoxiques, il est nécessaire de contrôler attentivement l'hémogramme en prenant particulièrement en compte les leucocytes, les granulocytes, les thrombocytes et les érythrocytes avant et pendant le traitement. De la fièvre, des infections, un sepsis, un choc septique, des hémorragies et une hypoxie tissulaire sont des manifestations consécutives d'une dépression médullaire et peuvent se produire, voire entraîner le décès. Le traitement immédiat et efficace des infections sévères et/ou des épisodes hémorragiques doit être garanti. Une dépression médullaire peut nécessiter un traitement de soutien intensif.
Leucémie secondaire
Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été décrite chez des patients traités par des anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine. L'apparition d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque les anthracyclines sont administrées en association avec des substances antinéoplasiques qui provoquent des lésions de l'ADN ou en association avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été au préalable traités par de hautes doses de cytostatiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ce type de leucémie est de 1 à 3 ans.
Cardiotoxicité
L'un des plus gros risques du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine est une atteinte du muscle cardiaque. L'atteinte toxique du muscle cardiaque par le chlorhydrate de daunorubicine peut prendre deux formes. Le «type immédiat» non dose-dépendant se manifeste par des arythmies supraventriculaires (tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc AV) et/ou des anomalies non spécifiques à l'ECG (modifications des ST-T, bas voltage du QRS, ondes T). Des cas d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, de fibrose endomyocardique et de péricardite/myocardite ont également été décrits. Dans le cas du «type tardif», une cardiomyopathie congestive peut se développer, surtout après des doses cumulées élevées de chlorhydrate de daunorubicine. Celle-ci survient parfois pendant le traitement, mais souvent plusieurs mois à années après la fin du traitement. Sa manifestation clinique prend la forme d'une insuffisance cardiaque globale, qui dans des cas occasionnels peut se transformer en une insuffisance cardiaque aiguë et entraîner le décès. La sévérité et la fréquence de ces effets secondaires dépendent de la dose cumulée du chlorhydrate de daunorubicine.
Une surveillance attentive de la fonction cardiaque est donc recommandée avant, pendant et après le traitement, afin d'identifier le plus tôt possible le risque de complications cardiaques. L'ECG et la mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (échocardiographie, MUGA) sont les examens les plus adaptés à la surveillance de routine.
La dose limite est d'environ 550 mg/m² chez les adultes, de 300 mg/m² chez les enfants de plus de deux ans et les adolescents, et de 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans.
Parmi les facteurs de risque d'une cardiotoxicité figurent une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou simultanée du médiastin ou de la zone péricardique, un traitement préalable par d'autres anthracyclines ou anthraquinones et un traitement simultané par des médicaments supprimant la contractilité cardiaque ou par des médicaments cardiotoxiques (tels que le trastuzumab). Les anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, ne doivent pas être co-administrées avec d'autres médicaments cardiotoxiques, à moins que la fonction cardiaque du patient soit étroitement surveillée. En outre, les patients recevant des anthracyclines peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité après la fin du traitement par d'autres principes actifs cardiotoxiques, et en particulier ceux dont la demi-vie est longue, tels que le trastuzumab (demi-vie variable, période de wash-out pouvant aller jusqu'à 7 mois). Il est donc recommandé de renoncer à un traitement par des anthracyclines jusqu'à ce que l'exposition aux médicaments cardiotoxiques précédents soit négligeable. Si cela n'est pas possible, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne peut être dépassée chez les adultes qu'avec une extrême prudence.
Les patients âgés, les patients présentant un antécédent de cardiopathie ou une hypertension artérielle manifeste, les patients recevant une radiothérapie thoracique et les enfants sont particulièrement à risque. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne doit pas être dépassée chez les adultes. En raison du risque accru d'atteinte myocardique chez les enfants et les adolescents, un suivi cardiologique au long cours est recommandé dans ces cas.
Certaines études à long terme menées chez des enfants laissent également supposer que des cardiomyopathies congestives surviennent après le traitement par des anthracyclines avec une latence de nombreuses années, et qu'elles peuvent être évolutives.
Des doses cumulées totales plus faibles que chez l'adulte semblent déjà conduire à une dysfonction cardiaque cliniquement pertinente. Une publication de Steinherz et al. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) décrit les effets secondaires cardiotoxiques à long terme de la doxorubicine et du chlorhydrate de daunorubicine chez 201 enfants traités. Les patients ont reçu une dose cumulée totale de doxorubicine et/ou de chlorhydrate de daunorubicine entre 200 et 1'275 mg/m² (médiane de 450 mg/m²) et parfois également une radiothérapie médiastinale. Le traitement avait eu lieu 4 à 20 ans auparavant (médiane de 7 ans). Il a été supposé que la cardiotoxicité de la doxorubicine est similaire à celle du chlorhydrate de daunorubicine. Une défaillance de la fonction pompe était observée lorsque la «Shortening Fraction» (fraction de Raccourcissement) était <29% à l'échocardiogramme ou que la fraction d'éjection était <50% à la ventriculographie radionucléide ou en cas de déclin constaté lors d'une activité physique. L'incidence des défaillances cardiaques était de 11% lorsque la dose cumulée d'anthracycline était inférieure à 400 mg/m², de 28% à une dose située entre 400 et 599 mg/m², de 47% à une dose située entre 600 et 799 mg/m² et de 100% chez sept patients qui avaient reçu plus de 800 mg/m². Une radiothérapie complémentaire a augmenté l'incidence des troubles de la fonction cardiaque à tous les intervalles posologiques; neuf patients parmi les 201 examinés ont également présenté des symptômes cardiaques prenant la forme d'une insuffisance cardiaque, de troubles de la conduction cardiaque et d'arythmies. Chez 4 des 9 patients concernés, les symptômes sont survenus pour la première fois 12 à 18 ans après la fin de la chimiothérapie.
Fonction hépatique et rénale
Le chlorhydrate de daunorubicine est principalement métabolisé par le foie et excrété par les voies biliaires. Afin d'éviter les complications, un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant le début du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. Les insuffisances hépatiques nécessitent une réduction de la dose et sont définies en fonction de la concentration sérique de bilirubine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de daunorubicine (voir «Contre-indications»).
L'insuffisance rénale peut également renforcer la toxicité. La fonction rénale doit donc être contrôlée avant le début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Une hyperuricémie et une néphropathie urique peuvent survenir à la suite de la mort massive des cellules leucémiques et s'accompagner d'une insuffisance rénale potentielle, surtout en présence d'un nombre accru de leucocytes avant le début du traitement. L'ampleur de ces effets indésirables dépend de la masse tumorale totale. L'administration prophylactique d'allopurinol est nécessaire dans le traitement des leucémies aiguës (traitement initial) afin d'éviter une lésion tubulaire avec insuffisance rénale pour les raisons mentionnées précédemment. Le développement d'un syndrome néphrotique peut être déclenché.
Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être contrôlés après le traitement initial. Une bonne hydratation, une alcalinisation des urines et un traitement préventif par l'allopurinol visant à éviter une hyperuricémie peuvent limiter au maximum les complications potentielles d'un syndrome de lyse tumorale.
Effets immunosuppresseurs / susceptibilité accrue aux infections
Chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, l'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués peut entraîner des infections sévères, voire fatales. Chez les patients recevant du chlorhydrate de daunorubicine, l'administration de vaccins vivants est à proscrire. Les vaccins tués ou inactivés peuvent en revanche être administrés, mais leur efficacité peut être réduite.
Affections gastro-intestinales
Le chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer des nausées et des vomissements. Les nausées et vomissements sévères peuvent entraîner une déshydratation. Un traitement antiémétique permet d'éviter ou d'atténuer les nausées et les vomissements.
Une mucite (principalement une stomatite, plus rarement une œsophagite) peut survenir chez les patients sous traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. La mucite et stomatite surviennent généralement peu après l'administration du médicament et peuvent, lorsqu'elles sont sévères, évoluer en quelques jours en des lésions muqueuses. La plupart des patients sont rétablis de cet effet secondaire à la troisième semaine de traitement.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Après une administration paravasculaire, des irritations locales et, selon la quantité injectée par voie paravasculaire, une cellulite sévère, des ulcérations tissulaires douloureuses et des nécroses tissulaires apparaissent. Elles nécessitent des interventions chirurgicales dans certains cas. Des lésions tissulaires irréversibles sont possibles. Une phlébite locale, une thrombophlébite et/ou une sclérose/phlébosclérose veineuse sont également possibles, en particulier lorsque le chlorhydrate de daunorubicine est injecté dans de petits vaisseaux ou de manière répétée dans la même veine. Le respect de la procédure recommandée à la section «Posologie/Mode d'emploi» permet de réduire au maximum le risque de phlébite/thrombophlébite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie. Une alopécie complète, incluant la barbe et les cheveux, les poils axillaires et pubiens, survient presque toujours lors de l'administration de doses maximales de chlorhydrate de daunorubicine. Cet effet secondaire peut être handicapant pour le patient, mais il est généralement réversible, la repousse des poils et cheveux survenant généralement dans les deux à trois mois suivant la fin du traitement.
Affections des organes de reproduction et du sein
Le chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer une génotoxicité et nuit à la fertilité. Une aménorrhée et une azoospermie sont possibles. Leur sévérité est dose-dépendante. Des troubles irréversibles de la fertilité sont possibles. Les patients de sexe masculin aussi bien que de sexe féminin doivent utiliser une méthode de contraception fiable au cours du traitement par la daunorubicine et pendant un certain temps après le traitement. Les patients ayant un désir d'enfant après la fin du traitement doivent être orientés vers une consultation génétique, si cela est approprié et possible (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Affections neurologiques
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de SEPR ont été rapportés lors de l'administration de daunorubicine dans le cadre d'une chimiothérapie combinée. Le SEPR est une affection neurologique qui peut être associée à des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion mentale, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère est possible. Une tomographie à résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic d'un SEPR. Chez les patients présentant un SEPR, l'interruption du traitement par la daunorubicine doit être envisagée.