Propriétés/EffetsCode ATC
J07BX02
Mécanisme d'action
Ervebo est un vecteur viral vivant atténué recombinant de la stomatite vésiculaire exprimant le gène de la glycoprotéine d'enveloppe du virus Ebola Zaïre (rVSVΔG-ZEBOV-GP). L'immunisation par le vaccin entraîne une réponse immunitaire et protège contre la Maladie à virus Ebola Zaïre (MVE). Les contributions respectives de l'immunité innée, humorale et cellulaire dans la protection contre le virus Ebola Zaïre ne sont pas connues.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Immunogénicité et efficacité cliniques
Le programme de développement clinique comprenait six études cliniques de Phase 2/3 (Protocoles 009-012, 016 et 018). Tous les participants ont reçu une dose unique de vaccin à l'exception d'un sous-groupe de participants dans le protocole 002 (n=30) et le protocole 016 (n=399) qui ont reçu deux doses.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Ervebo chez les adultes a été étudiée dans le Protocole 010.
Le protocole 010 (étude sur la vaccination en anneau) était un essai de Phase 3, randomisé par groupe, mené en ouvert utilisant la stratégie de vaccination en anneau (vaccination des contacts et des contacts des contacts [CCC] des cas index d'Ebola) qui a évalué l'efficacité et la tolérance d'Ervebo en Guinée. Dans cet essai, 9096 participants âgés de 18 ans et plus ayant été considérés comme des CCC d'un cas index avec une MVE confirmée en laboratoire ont été randomisés pour recevoir une vaccination par Ervebo soit immédiate (4539 participants dans 51 groupes) soit différée de 21 jours (4557 participants dans 47 groupes). Parmi les 9096 participants, 4160 ont reçu Ervebo (2119 participants ont été vaccinés dans le bras vaccination immédiate et 2041 participants ont été vaccinés dans le bras vaccination différée). L'âge médian des CCC consentants était de 35 ans. L'analyse principale finale incluait 2108 participants (51 groupes) vaccinés dans le bras vaccination immédiate et 1429 participants (46 groupes) éligibles et consentants à Jour 0 dans le bras vaccination différée.
L'analyse principale finale a permis d'évaluer l'efficacité contre les MVE confirmées en laboratoire en comparant l'incidence des cas survenant 10 à 31 jours post-randomisation chez les participants qui étaient vaccinés dans le bras vaccination immédiate à l'incidence des cas chez ceux ayant donné leur consentement à Jour 0 dans le bras vaccination retardée. L'efficacité du vaccin était de 100% (IC à 95% non ajusté: 63,5% à 100%, IC à 95% ajusté pour les comparaisons multiples: 14,4% à 100%) (0 cas dans le bras immédiat; 10 cas dans 4 anneaux dans le bras différé). La randomisation a été arrêtée après une analyse intermédiaire avec un p = 0,0036 qui n'atteignait pas le niveau alpha prédéfini de 0,0027. Dans les 10 cas, 7 étaient des contacts et 3 des contacts de contacts. Compte tenu des limitations méthodologiques et des circonstances exceptionnelles de l'essai, des incertitudes demeurent quant au niveau, à la durée et au type de protection.
Immunogénicité clinique
Aucun corrélat immunologique de protection n'a été défini.
Le protocole 009, intitulé Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia (Partenariat pour la Recherche sur les Vaccins Ebola au Liberia, PREVAIL) était une étude de Phase 2, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, qui a évalué la tolérance et l'immunogénicité de candidats vaccins contre Ebola, dont Ervebo. Cet essai a comparé Ervebo à un placebo (solution saline normale) chez 1000 adultes âgés de 18 ans et plus au Liberia.
Le protocole 011, intitulé Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola (Essai en Sierra Leone d'Introduction d'un vaccin Ebola, STRIVE) était un essai de Phase 2/3, randomisé en ouvert qui a évalué la tolérance et l'immunogénicité d'Ervebo chez des adultes âgés de 18 ans et plus travaillant dans des établissements de santé ou menant des activités de première ligne liées à la réponse à Ebola en Sierra Leone. Dans cet essai, 8673 participants adultes ont été inclus et 8651 sujets ayant des consentements valides ont été randomisés pour recevoir une vaccination immédiate (dans les 7 jours suivant l'inclusion) ou différée (18 à 24 semaines après l'inclusion) par Ervebo. Une sous-étude d'immunogénicité a inclus 508 participants qui ont été vaccinés et ont fourni des échantillons pour l'évaluation de l'immunogénicité.
Le protocole 012 était un essai de Phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, qui a évalué la tolérance et l'immunogénicité de trois lots de qualification et d'un lot à haute dose (environ cinq fois supérieure à la dose dans les lots de qualification et à la dose utilisée dans d'autres essais de Phase 2/3) d'Ervebo, par rapport à un placebo (solution saline normale). Un total de 1197 participants sains âgés de 18 à 65 ans ont été inclus aux États-Unis, au Canada et en Espagne.
Le protocole 016, intitulé Partnership for Research on Ebola VACcination (PREVAC), était un essai de Phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, visant à évaluer la tolérance et l'immunogénicité d'Ervebo chez des participants ayant reçu: une dose unique d'Ervebo et placebo (solution saline normale) administré à 56 jours d'intervalle, deux doses d'Ervebo administrées à 56 jours d'intervalle, ou deux doses de placebo (solution saline normale). Dans cet essai, 998 enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans et 1 004 adultes âgés de 18 ans et plus, ont été inclus en Guinée, au Libéria, au Mali et en Sierra Leone.
Le protocole 018 était un essai en ouvert de Phase 3 mené en Guinée pour évaluer la tolérance et l'immunogénicité d'Ervebo chez les travailleurs de première ligne vaccinés, âgés de 18 ans et plus, qui a été réalisé dans le cadre de la partie B de l'étude de phase 3 de vaccination en anneau du protocole 010. Dans cet essai, un total de 2115 participants ont été inclus et 2016 participants ont été vaccinés avec Ervebo. Une sous-étude d'immunogénicité a inclus 1217 participants qui ont été vaccinés et ont fourni des échantillons pour l'évaluation de l'immunogénicité.
Les données d'immunogénicité ont été obtenues dans le cadre du Protocole 009 au Libéria, du Protocole 011 en Sierra Leone, du Protocole 012 aux Etats-Unis, au Canada et en Europe, du Protocole 016 en Guinée, au Libéria, au Mali et en Sierra Leone et du Protocole 018 en Guinée. L'irradiation gamma des échantillons (provenant de régions touchées par des épidémies d''Ebola) a été réalisée pour réduire le risque d'infection par le virus Ebola de type sauvage chez les personnels des laboratoire, mais a augmenté les réponses immunitaires pré-vaccination mesurées par les tests GP-ELISA (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay) d'environ 20% et a diminué les réponses immunitaires post-vaccination mesurées par GP-ELISA et par test de neutralisation par réduction de plaque (PRNT) d'environ 20 %. Les échantillons du protocole 012 n'ont pas été irradiés aux rayons gamma. L'absence d'irradiation gamma, une séropositivité initiale plus faible et d'autres facteurs ont conduit à une réponse immunitaire plus élevée dans le Protocole 012.
Immunogénicité clinique chez les adultes âgés de 18 ans et plus
Des tests d'immunogénicité ont été réalisés dans le cadre des protocoles 009, 011, 012, 016 et 018, et comprennent l'évaluation de la liaison de l'immunoglobuline G (IgG) spécifique à la GP Kikwit ZEBOV purifiée par GP-ELISA validé ainsi que la neutralisation validée du virus vaccinal par PRNT.
Comme indiqué dans les Tableaux 2 et 3, les moyennes géométriques des titres (MGT) mesurées par les tests GP-ELISA et PRNT en post-vaccination étaient augmentées par rapport aux MGT en prévaccination. Plus de 93,8% des sujets vaccinés dans le cadre des Protocoles 009, 011, 012, 016 et 018 répondaient aux critères de séroréponse, définie par une augmentation ≥ x2 par rapport au niveau de référence et ≥200 UE/ml à tout moment postvaccination par le test GP-ELISA, et plus de 80,0% des participants répondaient aux critères de séroréponse, définie par une augmentation ≥ x4 par rapport au niveau de référence à tout moment post-vaccination par le test PRNT. Au bout de 12 mois, plus de 80,3% des participants et plus de 63,8% des sujets vaccinés répondaient toujours aux critères de séroréponse respectivement mesurés par le test GP-ELISA et par le test PRNT. La pertinence clinique des données d'immunogénicité n'est pas actuellement connue.
Tableau 2: Résumé des moyennes géométriques des titres [Geometric Mean Titres] mesurées par le test GP-ELISA chez les adultes âgés de 18 ans et plus dans les Protocoles d'études cliniques 009, 011, 012, 016 et 018
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Point
temporel
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MGT (n) [95% IC]
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Protocole 009†
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Protocole 011†
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Protocole 012‡
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Protocole 016†
|
Protocole 018†
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Valeur de base
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120,7 (487)
[110,8; 131,5]
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92,7 (503)
[85,3; 100,9]
|
<36,11 (696)
[<36,11; <36,11]
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140,2 (379)
[129,0; 152,4]
|
78,3 (1'123)
[74,7; 82,0]
| |
Mois 1
|
999,7 (489)
[920,1; 1'086,1]
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964,3 (443)
[878,7; 1'058,3]
|
1'262,0 (696)
[1'168,9; 1 362,6]
|
1'241,2 (343)
[1'116,4; 1'380,0]
|
1'106,5 (1'023)
[1'053,4; 1'162,2]
| |
Mois 6
|
713,8 (485)
[661,4; 770,3]
|
751,8 (383)
[690,6; 818,4]
|
1'113.4 (664)
[1'029,5; 1 204,0]
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Sans objet
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1'008,8 (75)
[849,8; 1'197,6]
| |
Mois 12§
|
664,3 (484)
[616,5; 715,8]
|
760,8 (396)
[697,6; 829,8]
|
1'078,4 (327)
[960,6; 1'210,7]
|
1'088,4 (292)
[983,5; 1'204,6]
|
Sans objet
| |
Mois 24
|
766,3 (441)
[705,0; 832,9]
|
Sans objet
|
920,3 (303)
[820,4; 1'032,3]
|
Sans objet
|
Sans objet
| |
Mois 36
|
755,7 (434)
[691,6; 825,7]
|
Sans objet
|
Sans objet
|
Sans objet
|
Sans objet
| |
Mois 48
|
835,4 (400)
[769,3; 907,2]
|
Sans objet
|
Sans objet
|
Sans objet
|
Sans objet
| |
Mois 60
|
785,9 (397)
[722,3; 855,2]
|
Sans objet
|
Sans objet
|
Sans objet
|
Sans objet
| |
La population de l'ensemble des analyses était la population principale pour les analyses d'immunogénicité des Protocoles 009, 011 et 018 et comprend tous les participants vaccinés pour lesquels des données sérologiques étaient disponibles et pour lesquels un échantillon de sérum avait été prélevé dans un délai acceptable.
La population d'immunogénicité per-protocole était la population principale pour les analyses d'immunogénicité du Protocole 012 et comprenait tous les participants ayant respecté le protocole, vaccinés, séronégatifs au Jour 1 et avec un échantillon de sérum prélevé à un ou plusieurs moments donnés dans un délai acceptable.
La population d'immunogénicité per-protocole était la population principale pour les analyses d'immunogénicité du Protocole 016 et comprend tous les participants vaccinés avec des données sérologiques qui étaient conformes au protocole et dont un échantillon de sérum a été prélevé dans un délai acceptable.
n = Nombre de participants ayant contribué à l'analyse.
IC = intervalle de confiance; GP-ELISA = glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay (EU/mL); MGT = moyenne géométrique des titres
§ Protocole 011 à partir des Mois 9-12
† Les Protocoles 009, 011, 016 et 018 ont traité les échantillons par irradiation gamma pour réduire le risque d'infection par le virus Ebola de type sauvage chez les personnels de laboratoire.
‡ Groupe de lots de cohérence combinée
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Tableau 3: Résumé des moyennes géométriques des titres mesurées par le test PRNT chez les adultes âgés de 18 ans et plus dans les Protocoles d'études cliniques 009, 011, 012, 016 et 018
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Point
temporel
|
MGT (n) [95% IC]
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Protocole 009†
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Protocole 011†
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Protocole 012‡
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Protocole 016†
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Protocole 018†
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Valeur de base
|
<35 (451)
[<35; <35]
|
<35 (438)
[<35; <35]
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<35 (696)
[<35; <35]
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17,5 (92)
[16,7; 18,4]
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<35 (1'107)
[<35; <35]
| |
Mois 1
|
117,1 (490)
[106,4; 128,9]
|
116,0 (437)
[105,7; 127,4]
|
202,1 (696)
[187,9; 217,4]
|
170,1 (98)
[144,1; 200,7]
|
160,0 (1 024)
[151,6; 168,9]
| |
Mois 6
|
76,7 (485)
[69,8; 84,2]
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95,3 (382)
[86,3; 105,3]
|
266,5 (664)
[247,4; 287,0]
|
Sans objet
|
117,0 (75)
[96,0; 142,6]
| |
Mois 12§
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100,2 (485)
[91,3; 110,0]
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119,9 (396)
[107,9; 133,2]
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271,4 (327)
[243,4; 302,7]
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144,3 (84)
[122,2; 170,4]
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Sans objet
| |
Mois 24
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Sans objet
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Sans objet
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267.6 (302)
[239,4; 299.2]
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Sans objet
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Sans objet
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La population de l'ensemble des analyses était la population principale pour les analyses d'immunogénicité des Protocoles 009, 011 et 018 et comprend tous les participants vaccinés pour lesquels des données sérologiques étaient disponibles et pour lesquels un échantillon de sérum avait été prélevé dans un délai acceptable.
La population d'immunogénicité per-protocole était la population principale pour les analyses d'immunogénicité du Protocole 012 et comprenait tous les participants ayant respecté le protocole, vaccinés, séronégatifs au Jour 1 et avec un échantillon de sérum prélevé à un ou plusieurs moments donnés dans des délais acceptables.
La population d'immunogénicité per-protocole était la population principale pour les analyses d'immunogénicité du Protocole 016 et comprend tous les participants vaccinés avec des données sérologiques qui étaient conformes au protocole et dont un échantillon de sérum a été prélevé dans un délai acceptable.
n = Nombre de participants ayant contribué à l'analyse.
IC = intervalle de confiance; MGT = moyenne géométrique des titres; PRNT = test de neutralisation par réduction de plaque
§ Protocole 011 à partir de Mois 9-12
† Les Protocoles 009, 011, 016 et 018 ont traité les échantillons par irradiation gamma pour réduire le risque d'infection par le virus Ebola de type sauvage chez les personnels de laboratoire.
‡ Groupe de lots de cohérence combinée
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Pédiatrie
Immunogénicité clinique chez les enfants et les adolescents âgés de 1 à 17 ans
Comme indiqué dans les Tableaux 4 et 5, les moyennes géométriques des titres (MGT) mesurées par tests GP-ELISA et PRNT ont augmenté de la pré-vaccination à la post-vaccination.
Dans le protocole 016, 95,7 % des participants ont atteint les critères de séroréponse, définie par une augmentation ≥2 fois la valeur de base et ≥200 UE/mL à tout moment post-vaccination mesurée par test GP-ELISA, et 95,8 % des participants ont atteint les critères de séroréponse, définie par une augmentation ≥4 fois la valeur de base à tout moment post-vaccination mesurée par test PRNT.
12 mois après la vaccination, 93,2 % des participants atteignaient encore les critères de séroréponse mesurées par GP ELISA et 95,3 % atteignaient encore les critères de séroréponse mesurées par PRNT. Les Tableaux 4 et 5 présentent respectivement, un résumé des moyennes géométriques des titres (MGT) mesurées par les tests GP-ELISA et PRNT, par tranche d'âge.
Les réponses immunitaires après la vaccination par Ervebo chez les enfants et les adolescents étaient non-inférieures à celles des adultes à 1 mois post-vaccination. La pertinence clinique des données d'immunogénicité n'est actuellement pas connue.
Tableau 4: Résumé des moyennes géométriques des titres mesurées par le test GP-ELISA chez les enfants et les adolescents âgés de 1 à 17 ans dans le Protocole d'étude clinique 016
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Âge
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Valeur de base
MGT (n)
[IC à 95%]
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Mois 1
MGT (n)
[IC à 95%]
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Mois 12
MGT (n)
[IC à 95%]
| |
1 à < 3 ans
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50,2 (43)
[40,2; 62,7]
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1'192,1 (45)
[827,6; 1'717,1]
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1'719.3 (45)
[1'245,7; 2'373,1]
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3 à < 12 ans
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93,3 (180)
[80,6; 108,1]
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1'845,1 (171)
[1'552,1; 2'193,4]
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1'368,4 (153)
[1'189,3; 1'574,5]
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12 à 17 ans
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140,0 (128)
[120,9; 162,2]
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2'103,3 (120)
[1'772,2; 2'496,4]
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1'451,6 (86)
[1'188,6; 1'772,8]
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La population d'immunogénicité per-protocole était la population principale pour les analyses d'immunogénicité du Protocole 016 et comprend tous les participants vaccinés avec des données sérologiques qui étaient conformes au protocole et dont un échantillon de sérum a été prélevé dans un délai acceptable.
n = Nombre de participants ayant contribué à l'analyse.
IC = intervalle de confiance; MGT = moyenne géométrique des titres, GP-ELISA = glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay (UE/ml).
Le Protocole 016 a traité les échantillons par irradiation gamma pour réduire le risque d'infection par le virus Ebola de type sauvage chez les personnels de laboratoire.
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Tableau 5: Résumé des moyennes géométriques des titres mesurées par le test PRNT chez les enfants et les adolescents âgés de 1 à 17 ans dans le Protocole d'étude clinique 016
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Âge
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Valeur de base
MGT (n)
[IC à 95%]
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Mois 1
MGT (n)
[IC à 95%]
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Mois 12
MGT (n)
[IC à 95%]
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1 à < 3 ans
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17,5 (39)
[<0, <0]
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321,0 (33)
[231,1; 445,7]
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494,7 (32)
[386,5; 633,3]
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3 à < 12 ans
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17,9 (134)
[16,9; 18,8]
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280,4 (114)
[241,3; 325,7]
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312,7 (88)
[271,0; 360,8]
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12 à 17 ans
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17,5 (111)
[17,4; 17,6]
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273,3 (119)
[237,5; 314,6]
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251,7 (85)
[215,7; 293,7]
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La population d'immunogénicité per-protocole était la population principale pour les analyses d'immunogénicité du Protocole 016 et comprend tous les participants vaccinés avec des données sérologiques qui étaient conformes au protocole et dont un échantillon de sérum a été prélevé dans un délai acceptable.
n = Nombre de participants ayant contribué à l'analyse.
IC = intervalle de confiance; MGT = moyenne géométrique des titres, PRNT = test de neutralisation par réduction de plaque
Le Protocole 016 a traité les échantillons par irradiation gamma pour réduire le risque d'infection par le virus Ebola de type sauvage chez les personnels de laboratoire.
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Immunogénicité clinique chez les participants recevant une dose de rappel
Bien qu'une augmentation des réponses en anticorps ait été observée chez les enfants et les adolescents (n = 195) et les adultes (n = 194) après une deuxième dose d'Ervebo administrée au jour 56 (Protocole 016), l'augmentation des titres en anticorps ne s'est pas maintenue au-dessus du schéma à dose unique (n = 386 enfants et adolescents, n = 386 adultes) à 12 mois post-vaccination.
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