Pharmacocinétique

Absorption
Lecigon est administré directement par une sonde posée dans le duodénum ou le jéjunum. L'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone est sujette à des fluctuations intra- et interindividuelles importantes. La lévodopa et l'entacapone sont toutes deux absorbées et éliminées rapidement. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. Les repas contenant une forte proportion d'acides aminés neutres et de haut poids moléculaire peuvent ralentir et réduire l'absorption de la lévodopa. L'absorption de l'entacapone n'est pas significativement influencée par la prise de nourriture.
Au cours d'une étude clinique ouverte, randomisée (n=11) et avec cross-over utilisant la duodopa comme préparation de comparaison, l'usage intestinal de Lecigon a conduit rapidement à des taux plasmatiques thérapeutiques de lévodopa. Aussi bien pour Lecigon que pour la duodopa, des concentrations de lévodopa comparables ont été maintenues pendant la perfusion, mais une augmentation progressive de la concentration plasmatique de lévodopa pendant la journée a été observée avec Lecigon, comparativement à la duodopa. La biodisponibilité de la lévodopa avec Lecigon a été statistiquement plus élevée que celle avec la duodopa, calculée pendant la perfusion par le rapport ASC014h/dose (proportions: 1,38; intervalle de confiance à 95% [IC]: 1,26–1,51). Après la fin de la perfusion, les concentrations de lévodopa ont diminué rapidement. La variabilité intrapatient des concentrations plasmatiques de lévodopa a été faible dans l'intervalle de 3 à 14 heures après le début de la perfusion de Lecigon (13,8%).
Un exemple pour le profil attendu de la concentration plasmatique en fonction du temps avec une dose d'entretien constante est représenté dans la figure 1. Au besoin, il est possible d'utiliser plusieurs doses d'entretien par jour/période de 24 heures (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Figure 1: exemple de profil attendu de la concentration plasmatique de lévodopa en fonction du temps avec une dose journalière totale de 800 mg de lévodopa, une dose matinale (176 mg) et une dose d'entretien continue (45 mg/h) au cours de la journée. (Simulation avec un modèle de CP population)
Distribution
Le volume de distribution est relativement faible à l'état d'équilibre à la fois pour la lévodopa (0,36–1,6 l/kg) et pour l'entacapone (0,27 l/kg). Aucune donnée n'est disponible pour la carbidopa.
La lévodopa n'est liée aux protéines plasmatiques que dans une faible proportion (env. 10–30%). La carbidopa est liée à presque 36% aux protéines plasmatiques alors que l'entacapone est fortement liée aux protéines plasmatiques (env. 98%), essentiellement à l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, l'entacapone ne déplace pas les autres molécules fortement liées (par ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam) et n'est pas non plus significativement déplacée par ces médicaments à des concentrations thérapeutiques ou supérieures.
Métabolisme
La lévodopa est fortement métabolisée en différents métabolites, la décarboxylation par la dopadécarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) étant les voies de métabolisation principales.
La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux excrétés dans les urines sous forme de glucuronides et de molécules non conjuguées. La carbidopa non modifiée représente 30% de l'élimination totale dans les urines.
L'entacapone est presque totalement métabolisée avant l'élimination dans les urines (10–20%) ou la bile et les selles (80–90%). La principale voie de métabolisation est la glucuronidation de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente environ 5% de la quantité plasmatique totale.
Élimination
La clairance totale de la lévodopa se situe entre 0,55 et 1,38 l/kg/heure et celle de l'entacapone est de l'ordre de 070 l/kg/heure. La demi-vie est de 0,6-1-3 heures pour la lévodopa, 2-3 heures pour la carbidopa et 0,4–0,7 heure pour l'entacapone en utilisation séparée. La demi-vie moyenne estimée pour la lévodopa pendant le traitement par Lecigon est de 2,0 heures.
Induction/inhibition enzymatique
Les données issues des études in-vitro effectuées avec des microsomes hépatiques humains montrent que l'entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). L'entacapone a montré une inhibition faible ou nulle d'autres iso-enzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La métabolisation de l'entacapone est ralentie chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de l'entacapone pendant la phase d'absorption et d'élimination (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Il n'existe pas d'étude pharmacocinétique spécifique sur la carbidopa et la lévodopa chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il est cependant recommandé d'être prudent lors de l'utilisation de Lecigon chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée. Lecigon ne doit pas être utilisé chez les patients avec insuffisance hépatique sévère; voir «Contre-indications».
Troubles de la fonction rénale
Une limitation de la fonction rénale n'influence pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Il n'existe pas d'étude pharmacocinétique spécifique sur la carbidopa et la lévodopa chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. Une augmentation progressive de la dose (titration) doit donc être effectuée avec prudence chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, y compris les patients traités par dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Après utilisation de la lévodopa sans carbidopa ni entacapone, l'absorption de la lévodopa chez les patients âgés est plus importante et l'élimination est moins rapide que chez les patients jeunes. Après utilisation de la lévodopa en association avec la carbidopa cependant, l'absorption de la lévodopa chez les patients âgés est comparable à celle chez les jeunes patients, mais l'ASC reste 1,5 fois plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes en raison de la diminution de l'activité de la DDC due à l'âge et au ralentissement de la clairance. Il n'y a pas de différence significative entre l'ASC de la carbidopa et de l'entacapone chez les patients jeunes (45–64 ans) et âgés (65–75 ans).
Sexe
La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus élevée chez les femmes que chez les hommes, également lors de l'utilisation de l'entacapone. La différence est principalement due à la différence de poids corporelle. En termes de biodisponibilité de la carbidopa ou de l'entacapone, il n'existe pas de différence entre les deux sexes.