Mises en garde et précautions

Sitagliptin-Metformin-Mepha
Sitagliptin-Metformin-Mepha ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Avant le début d'un traitement avec Sitagliptin-Metformin-Mepha, la fonction rénale doit être examinée car le risque d'accumulation de la metformine et d'acidose lactique augmente avec la limitation de la fonction rénale. Sitagliptin-Metformin-Mepha est contre-indiqué chez les patients qui présentent un trouble grave de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2).
La fonction rénale doit être déterminée à intervalles réguliers à nouveau sous traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha, soit au minimum:
·une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
·tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≤59 ml/min/1.73 m2, ainsi que chez les patients âgés.
La prise de Sitagliptin-Metformin-Mepha soit être arrêtée immédiatement si le DFGe diminue en-dessous de 30 ml/min/1.73 m2.
En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l'insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin-Metformin-Mepha.
Sitagliptine
Myopathie/rhabdomyolyse
En rapport avec l'utilisation de sitagliptine-chlorhydrate de metformine des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
La prescription de Sitagliptin-Metformin-Mepha à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Insuffisance rénale.
·Hypothyroïdie non contrôlée.
·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
·Dépendance à l'alcool.
·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.
En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
Réactions d'hypersensibilité
Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités à la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptin-Metformin-Mepha). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement à la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha doit être arrêté (Voir la section «Contre-indications» et «effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
Pemphigoïde bulleuse
Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de vésicules ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
Chlorhydrate de metformine
Acidose lactique: L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha (phosphate de sitagliptine / chlorhydrate de metformine). L'acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L'acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec trou anionique augmenté et une valeur accrue du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est à l'origine d'une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patient-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine).
La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d'alcool, étant donné que l'alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement à la metformine doit être suspendu transitoirement avant l'administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
Le début de l'acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d'abord peu spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d'une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une brady-arythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement à la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
Chez les patients sous metformine, des taux plasmatiques à jeun de lactate situés au-dessus de la normale mais au-dessous de 5 mmol/l n'évoquent pas nécessairement une acidose lactique menaçante et peuvent être expliqués par d'autres mécanismes tels que, par exemple, un diabète mal contrôlé ou un excès de poids, ou encore par un effort physique intensif ou des problèmes techniques lors de la manipulation des échantillons.
La possibilité d'une acidose lactique doit être considérée chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique en l'absence d'indices d'une acidocétose (cétonurie et cétonémie).
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
Une fois qu'un patient est stabilisé sous metformine, les symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine – fréquents au début du traitement – sont très rares. Si des symptômes gastro-intestinaux apparaissent encore ultérieurement, ils peuvent être dus à une acidose lactique ou à une autre maladie sérieuse.
Hypoglycémie: Chez les patients traités à la metformine seule, aucune hypoglycémie n'est observée dans le cadre d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine, par ex. en cas d'apport calorique insuffisant ou de dépense énergétique fortement accrue (grand effort physique), ainsi qu'en cas de consommation concomitante d'alcool ou d'autres substances hypoglycémiantes (par exemple sulfonylurées et insuline).
Les patients âgés, faibles ou présentant une malnutrition ou souffrant d'une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou d'une intoxication alcoolique sont particulièrement prédisposés à subir des effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.
Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s'est pas détériorée 2 jours après l'examen avec le produit de contraste.
Hypoxie: Des défaillances cardio-vasculaires d'origines variées, insuffisances cardiaques aiguës, infarctus myocardiques aigus et autres états associés à une hypoxie ont été mis en rapport avec le développement d'une acidose lactique. Ces états peuvent aussi provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent pendant le traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha, la prise du médicament doit immédiatement être arrêtée.
Opérations: La prise de Sitagliptin-Metformin-Mepha doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Consommation d'alcool: On sait que l'alcool renforce les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients qui prennent Sitagliptin-Metformin-Mepha doivent donc être mis en garde contre une consommation excessive – chronique ou aiguë – d'alcool.
Insuffisance hépatique: L'insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d'acidose lactique, Sitagliptin-Metformin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner une maladie hépatique.
Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d'un traitement à long terme par la metformine le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervall réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d’anémie o de neuropathie périphérique.
Modifications de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Sitagliptin-Metformin-Mepha mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
L'examen doit englober les électrolytes sériques, les cétones sériques et la glycémie ainsi que, si indiqué, le pH sanguin et les taux de lactate, de pyruvate et de metformine. En cas de suspicion d'acidose métabolique – quelle qu'en soit la genèse – la prise de Sitagliptin-Metformin-Mepha doit être immédiatement arrêtée et le patient doit être hospitalisé.
Perte de contrôle de la glycémie: Chez les patients qui maintiennent un bon équilibre glycémique sous un quelconque antidiabétique, il est possible d'observer un dérèglement transitoire de l'équilibre glycémique dans des situations de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou opération.
Dans de tels cas, il sera éventuellement nécessaire de suspendre la prise de Sitagliptin-Metformin-Mepha et d'administrer transitoirement de l'insuline à la place. Le traitement par Sitagliptin-Metformin-Mepha pourra ensuite être poursuivi après la fin de l'épisode aigu.
Utilisation chez les personnes âgées
Sitagliptin-Metformin-Mepha
La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptin-Metformin-Mepha doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Metformine, Acidose lactique).
Sitagliptine
Dans les études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine ont été similaires chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans).
Chlorhydrate de metformine
Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés pour permettre de trancher définitivement la question de savoir si ces patients réagissent autrement que les patients plus jeunes. Toutefois, d'autres expériences cliniques n'ont révélé aucune différence entre patients âgés et patients plus jeunes.