Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX18
Mécanisme d'action
L'amivantamab est un anticorps bispécifique anti-EGFR et anti-MET entièrement humain, à base d'IgG1 et à fucose bas, qui provoque une activation ciblée des cellules immunitaires et cible les tumeurs présentant des mutations activatrices et résistantes de l'EGFR ainsi que des mutations et des amplifications de MET. L'amivantamab se lie au domaine extracellulaire de l'EGFR et de MET.
Les études précliniques montrent que l'amivantamab est actif contre les tumeurs présentant des mutations primaires activatrices de l'EGFR comme les délétions dans l'exon 19, les substitutions L858R et les mutations par insertion dans l'exon 20. L'amivantamab inhibe la signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en renforçant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. La présence d'EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales permet une destruction ciblée de ces cellules. Ceci est réalisé par des cellules effectrices immunitaires telles que les cellules Natural Killer et les macrophages sur la base d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA) ou d'une trogozytose.
Pharmacodynamique
Albumine
L'amivantamab a réduit la concentration d'albumine sérique, effet pharmacodynamique de l'inhibition de MET qui se produit typiquement au cours des 8 premières semaines. Par la suite, le taux d'albumine est resté stable jusqu'à la fin du traitement par amivantamab.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité avec l'amivantamab. La détection de la formation d'anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de test. En outre, l'incidence déterminée d'anticorps positifs (y compris les anticorps neutralisants) peut être influencée par différents facteurs de test, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, la co-médication et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans différentes études peut être trompeuse.
Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'association, 4 des 1078 patients (0,4%) traités par RYBREVANT et qui étaient évaluables pour la présence d'anticorps anti-médicaments ont été testés positifs aux anticorps anti-amivantamab. Aucun effet évident de l'immunogénicité sur l'efficacité et les événements de sécurité (y compris RLP) n'a été observé.
Efficacité clinique
CBNPC non traité précédemment
CBNPC localement avancé ou métastatique avec des mutations d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR
L'étude NSC3001 (PAPILLON) est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant le traitement par RYBREVANT associé au carboplatine et au pémétrexed à une chimiothérapie seule (carboplatine et pémétrexed) chez des patients adultes atteints de CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique, naïfs de tout traitement, présentant des mutations d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR.
Chez l'ensemble des 308 patients, des échantillons de tissu tumoral (92,2 %) et/ou de plasma (7,8 %) ont été analysés sur site afin de déterminer le statut de mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR. Chez 55,5 % des patients, le statut a été déterminé par séquençage de nouvelle génération (SNG) et chez 44,5 % des patients par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
Les patients présentant des métastases cérébrales à la sélection étaient admissibles s'ils étaient traités de manière définitive, cliniquement stables et asymptomatiques, et s'ils n'avaient pas reçu de corticostéroïdes depuis au moins deux semaines avant la randomisation. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle, de pneumopathie interstitielle induite par un médicament, de pneumopathie radique nécessitant un traitement par stéroïdes ou présentant des signes de pneumopathie interstitielle cliniquement active ont été exclus de l'étude clinique. Une double chimiothérapie (néo)adjuvante à base de platine était autorisée si elle avait été achevée 12 mois auparavant.
RYBREVANT a été administré par voie intraveineuse à une dose de 1400 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 1750 mg (chez les patients ≥80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 3 semaines à la dose de 1750 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2100 mg (chez les patients ≥80 kg) à partir de la semaine 7, jusqu'à survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Le carboplatine a été administré par voie intraveineuse à la dose ASC de 5 mg/ml par minute (ASC 5) une fois toutes les 3 semaines pendant 12 semaines au maximum. Le pémétrexed a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines à la dose de 500 mg/m2 jusqu'à apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance ECOG et des métastases cérébrales antérieures. Les patients randomisés dans les bras carboplatine et pémétrexed chez lesquels une progression de la maladie était confirmée ont pu passer à un traitement par RYBREVANT en monothérapie.
Au total, 308 patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed (N = 153) ou le carboplatine et le pémétrexed (N = 155). L'âge moyen était de 62 ans (plage: 27 à 92), 39 % des patients étant âgés de ≥65 ans. 58 % étaient des femmes, 61 % d'origine asiatique et 36 % d'origine caucasienne. Le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (35 %) ou 1 (65 %). 58 % des patients n'avaient jamais fumé, 23 % avaient des antécédents de métastases cérébrales et 84 % étaient atteints de cancer de stade IV au moment du diagnostic initial.
RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed (CP) a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) par comparaison avec le carboplatine et le pemetrexed, avec un RR de 0,40 (IC à 95 %: 0,30; 0,53; p < 0,0001). Au moment de l'analyse principale, il y avait eu 28 décès dans le bras RYBREVANT-CP et 42 décès dans le bras CP. Une plus grande proportion de patients traités par RYBREVANT-CP était en vie à 18 et 24 mois (74 % et 72 %) que de patients traités par CP (68 % et 54 %). Avec 44 % des décès prédéterminés pour l'analyse finale, la survie globale n'a pas présenté de différence statistiquement significative entre les bras de traitement. 65 patients (42 %) traités par carboplatine et pémétrexed après la randomisation sont passés à un traitement par RYBREVANT en monothérapie.
Les résultats de l'étude d'efficacité NSC3001 sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9: Résultats d'efficacité de l'étude NSC3001

CBNPC précédemment traité
CBNPC avec délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R de l'exon 21 de l'EGFR précédemment traité
L'étude NSC3002 (MARIPOSA-2) est une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée (2:2:1) en ouvert, menée chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique présentant des délétions dans l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de substitution L858R dans l'exon 21. Le statut mutationnel a été déterminé par un test validé au moment du diagnostic de maladie localement avancée ou métastatique ou ensuite, par un laboratoire local ou central. Les patients inclus devaient présenter une progression pendant ou après une monothérapie par osimertinib. Dans l'étude MARIPOSA-2, les patients ont reçu du carboplatine et du pémétrexed (CP, N = 263) ou RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed (RYBREVANT-CP, N = 131) ou RYBREVANT en association avec le lazertinib, le carboplatine et le pémétrexed (un traitement non approuvé pour le CBNPC). RYBREVANT a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1400 mg (pour les patients < 80 kg) ou 1750 mg (pour les patients ≥80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines puis toutes les 3 semaines à la dose de 1750 mg (pour les patients < 80 kg) ou 2100 mg (pour les patients ≥80 kg) à partir de la semaine 7 jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Le carboplatine a été administré par voie intraveineuse selon un schéma posologique ASC de 5 mg/ml par minute (ASC 5) une fois toutes les 3 semaines pendant 12 semaines au maximum. Le pémétrexed a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines à la dose de 500 mg/m2 jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
Les patients ont été stratifiés en fonction de la ligne de traitement par osimertinib (première ou deuxième ligne), de la présence de métastases cérébrales antérieures (oui ou non) et de l'origine asiatique (oui ou non).
Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (SSP) après EICA. Les autres critères d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).
L'âge médian des 394 patients randomisés dans le bras RYBREVANT-CP ou dans le bras CP était de 62 ans (plage: 31-85); 37,8% des patients étant âgés de ≥65 ans, 60,4% étaient des femmes, 48,2% étaient d'origine asiatique et 46,4% d'origine caucasienne. Le statut de performance ECOG était de 0 (39,6%) ou de 1 (60,4%). 65,5% des patients n'avaient jamais fumé, 45,2% présentaient des métastases cérébrales antérieures, 0,9% étaient atteints de cancer de stade III lors de la sélection et 99,1% étaient atteints de cancer de stade IV lors de la sélection.
RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par comparaison avec le carboplatine et le pémétrexed lors de l'analyse principale de la SSP (gel des données en juillet 2023), avec un RR de 0,48 (IC à 95%: 0,36; 0,64; p < 0,0001, SSP médiane de 6,3 mois contre 4,2 mois). Au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG (gel des données en avril 2024, 52% des cas de décès prédéterminés pour l'analyse finale), avec un suivi médian d'environ 18,6 mois pour le bras RYBREVANT-CP et d'environ 17,8 mois pour le bras CP, il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la SG entre les bras de traitement (HR = 0,73; IC à 95%: 0,54, 0,99; SG médiane 17,7 mois contre 15,3 mois).
Le TRO (gel des données en juillet 2023) a été de 63,8% (IC à 95%: 55,0, 72,1) dans le bras RYBREVANT-CP et de 36,2% (IC à 95%: 30,3, 42,3) dans le bras CP. Dans le bras RYBREVANT-CP, 1,5% des patients ont obtenu une réponse complète et 62,3% une réponse partielle, tandis que dans le bras CP, 0,4% des patients ont obtenu une réponse complète et 35,8% une réponse partielle.
Données d'efficacité en cas de métastases intracrâniennes
Les patients présentant des métastases intracrâniennes asymptomatiques ou précédemment traitées et stables étaient admissibles à la randomisation dans l'étude MARIPOSA-2. Lors de l'inclusion dans l'étude, 30 patients du bras RYBREVANT-CP et 60 patients du bras CP présentaient des métastases intracrâniennes.
Le taux de réponse objective (TRO) intracrânien a été de 23,3% (7 patients) dans le bras RYBREVANT-CP et de 16,7% (10 patients) dans le bras CP (rapport des cotes de 1,52; IC à 95% (0,51, 4,50)).
CBNPC avec des mutations d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR précédemment traité
L'étude EDI1001 (CHRYSALIS) est une étude multicentrique, ouverte et multi-cohorte visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de RYBREVANT chez des participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. L'efficacité a été évaluée chez 81 participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique avec des mutations par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivis pendant 9,7 mois en moyenne. La preuve d'une mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR a été apportée dans un laboratoire local par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou par réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans des échantillons de tissu tumoral ou de plasma. Les participants < 80 kg ont reçu 1050 mg et les participants ≥80 kg 1400 mg de RYBREVANT par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines en commençant à la semaine 5, jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et les patients avec PID dans l'anamnèse et ayant reçu un traitement par stéroïdes ou autres immunosuppresseurs pendant une période prolongée au cours des deux années précédentes ont été exclus de l'étude. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale invasive programmée, une blessure traumatique récente ou ayant une opération chirurgicale majeure prévue dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude ont également été exclus. Les effets intracrâniens n'ont pas été étudiés dans l'étude CHRYSALIS.
L'âge médian était de 62 ans (fourchette: 42 à 84 ans), 9% des participants étant âgés de ≥75 ans. 59% étaient des femmes, 49% étaient asiatiques et 37% étaient blancs. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 7 traitements). Au début de l'étude, 99% des patients avaient un indice de performance selon les critères de l'ECOG de 0 ou 1 (99%), 53% n'avaient jamais fumé, 75% avaient un cancer de stade IV et 22% avaient reçu au préalable un traitement pour des métastases cérébrales. Des insertions dans l'exon 20 ont été détectées à 8 endroits différents, les plus fréquentes étant A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) et N771 (11%).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité de l'étude EDI1001 (CHRYSALIS)

a Examen central indépendant en aveugle selon RECIST v1.1
b Réponse confirmée
c Estimation de Kaplan-Meier.
n.e. = non estimable