Pharmacocinétique

Absorption
Administration orale
Après prise orale, les concentrations plasmatiques maximales du lénacapavir sont atteintes 4 heures après l'administration de Sunlenca. La biodisponibilité absolue du lénacapavir suite à l'administration orale est faible (environ 6 à 10%). Le lénacapavir est un substrat de la P-gp.
Par rapport à la prise à jeun, l'administration du lénacapavir avec un repas à faible teneur en graisses (env. 400 kcal, 25% de lipides) ou un repas riche en graisses (env. 1 000 kcal, 50% de lipides) a entraîné des valeurs comparables de l'ASC, de la Cmax et du Tmax. Le lénacapavir oral peut être administré indépendamment des repas.
Administration sous-cutanée
Le lénacapavir est complètement absorbé suite à l'administration sous-cutanée. En raison de sa libération lente depuis le site de l'injection sous-cutanée, le profil d'absorption du lénacapavir administré par voie sous-cutanée est complexe, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 77 à 84 jours après l'administration.
Paramètres pharmacocinétiques
Les expositions simulées au lénacapavir à l'état d'équilibre suite au schéma d'administration recommandé chez les patients infectés par le VIH lourdement prétraités figurent dans le tableau 7.
TABLEAU 7: Paramètres pharmacocinétiques du lénacapavir suite à l'administration orale et sous-cutanée

CV = coefficient de variation; s.c. = sous-cutané
a.Expositions simulées d'après l'analyse pharmacocinétique de population.
Une analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'exposition au lénacapavir (ASCtau, Cmax et Crés) était de 28,5% à 84,1% supérieure chez les patients infectés par le VIH-1 lourdement prétraités par rapport à celle des participants de l'étude non infectés par le VIH-1.
Distribution
Le volume de distribution apparent était de 19 240 litres après administration orale et se situait entre 9500 et 11 700 litres après administration sous-cutanée.
Le lénacapavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98,5%).
Métabolisme
Après une administration intraveineuse d'une dose unique de lénacapavir radiomarqué chez des sujets sains, la fraction prédominante de la radioactivité totale dans le plasma était la forme inchangée du lénacapavir (69%).
Le métabolisme a joué un rôle moindre dans l'élimination du lénacapavir. Le lénacapavir a été métabolisé par oxydation, N-désalkylation, hydrogénation, hydrolyse d'amide, glucuronidation, conjugaison avec un hexose, conjugaison avec un pentose et conjugaison avec le glutathion, principalement via le CYP3A et l'UGT1A1. Aucun métabolite circulant unique ne représentait > 10% de l'exposition liée au médicament dans le plasma.
Élimination
Après une administration intraveineuse d'une dose unique de lénacapavir radiomarqué chez des sujets sains, 76% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les selles et < 1% dans l'urine. La forme inchangée du lénacapavir était la fraction prédominante dans les selles (33%).
La demi-vie médiane après administration orale et sous-cutanée était de 10 à 12 jours, et de 8 à 12 semaines, respectivement. La clairance apparente moyenne était de 55 l/h après administration orale et de 4,2 l/h après administration sous-cutanée.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale de doses uniques est non linéaire. La Cmax et l'ASC du lénacapavir augmentent moins que proportionnellement à la dose, dans un intervalle posologique de 50 à 1800 mg.
La pharmacocinétique du lénacapavir après administration par injection sous-cutanée de doses uniques (309 mg/ml) est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 309 à 927 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d'une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude conçue à cet effet, menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'exposition moyenne au lénacapavir était accrue (1,47 à 2,61 fois pour l'ASCinf et la Cmax, respectivement) par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale; cette augmentation n'a toutefois pas été jugée comme cliniquement significative. La pharmacocinétique du lénacapavir n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique d'une dose unique orale de 300 mg de lénacapavir a été évaluée dans une étude conçue à cet effet, menée chez des patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée ≥15 et < 30 ml/min). L'exposition au lénacapavir était plus élevée (1,84 et 2,62 fois pour l'ASCinf et la Cmax respectivement) chez les patients présentant une atteinte rénale sévère que chez les sujets ayant une fonction rénale normale; cette augmentation n'a toutefois pas été jugée cliniquement significative. La pharmacocinétique du lénacapavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, y compris les patients sous dialyse (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné que le lénacapavir se lie aux protéines à plus de 98,5%, la dialyse ne devrait pas altérer l'exposition au lénacapavir.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge (≥65 à 78 ans) n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au lénacapavir.
Sexe et origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population reposant sur des données obtenues chez des adultes n'ont montré aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au lénacapavir en raison du sexe, de l'origine ethnique ou du poids.