Pharmacocinétique

Après inhalation de l'association formotérol, glycopyrronium et budésonide, la pharmacocinétique de chacun des composants était similaire à celle observée lorsque chaque principe actif était administré séparément.
Effet d'une chambre d'inhalation
L'utilisation de ce médicament avec la chambre d'inhalation Aerochamber Plus Flow-Vu chez des sujets sains a augmenté l'exposition systémique totale au budésonide et au glycopyrronium (mesurée par l'ASC0t) de respectivement 33 % et 55 %, tandis que l'exposition au formotérol est restée inchangée. Chez les patients avec une bonne technique d'inhalation, l'exposition n'a pas augmenté avec l'utilisation d'une chambre d'inhalation.
Absorption
Budésonide
Chez des patients présentant une BPCO, la Cmax du budésonide après inhalation de ce médicament était atteinte au bout de 20 à 40 minutes. L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 1 jour après l'administration répétée de ce médicament et l'exposition est environ 1,3 fois plus élevée qu'après la première dose.
Glycopyrronium
Chez des patients présentant une BPCO, la Cmax du glycopyrronium après inhalation de ce médicament était atteinte après 6 minutes. L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 3 jours après l'administration répétée de ce médicament et l'exposition est environ 1,8 fois plus élevée qu'après la première dose.
Formotérol
Chez des patients présentant une BPCO, la Cmax du formotérol après inhalation de ce médicament était atteinte au bout de 40 à 60 minutes. L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 2 jours après l'administration répétée de ce médicament et l'exposition est environ 1,4 fois plus élevée qu'après la première dose.
Distribution
Budésonide
Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution du budésonide à l'état d'équilibre estimé à 1 200 l. La liaison aux protéines plasmatiques du budésonide est d'environ 90 %.
Glycopyrronium
Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution du glycopyrronium à l'état d'équilibre estimé à 5 500 l. Sur l'intervalle de concentrations de 2 à 500 nmol/l, la liaison aux protéines plasmatiques du glycopyrronium allait de 43 % à 54 %.
Formotérol
Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution du formotérol à l'état d'équilibre estimé à 2 400 l. Sur l'intervalle de concentrations de 10 à 500 nmol/l, la liaison aux protéines plasmatiques du formotérol allait de 46 % à 58 %.
Métabolisme
Budésonide
Le budésonide est métabolisé par un effet de premier passage hépatique important (environ 90 %) en composés ayant une faible activité glucocorticoïde. L'activité glucocorticoïde des principaux métabolites, 6-β-hydroxy-budésonide et 16-α-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide.
Glycopyrronium
D'après la littérature et les résultats d'une étude in vitro sur des hépatocytes humains, la métabolisation joue un rôle secondaire dans l'élimination totale du glycopyrronium. Le CYP2D6 s'est avéré être l'enzyme prédominante impliquée dans la métabolisation du glycopyrronium.
Formotérol
Le formotérol est principalement métabolisé par glucuronoconjugaison directe et par O-déméthylation suivie d'une conjugaison en métabolites inactifs. Les voies métaboliques secondaires incluent la déformylation et la sulfoconjugaison. Le CYP2D6 et le CYP2C ont été identifiés comme étant les principaux responsables de l'O-déméthylation.
Élimination
Budésonide
Le budésonide est principalement métabolisé par l'enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée ou sous forme conjuguée. Seules des quantités négligeables de budésonide sous forme inchangée ont été retrouvées dans les urines. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie plasmatique terminale effective du budésonide est de 5 heures.
Glycopyrronium
Après administration intraveineuse d'une dose de 0,2 mg de glycopyrronium radiomarqué, 85 % de la dose ont été retrouvés dans les urines 48 heures après administration. Une partie de la dose radioactive a également été retrouvée dans la bile. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium est de 15 heures.
Formotérol
L'excrétion du formotérol a été étudiée chez six sujets sains après administration simultanée de formotérol radiomarqué par voie orale et intraveineuse. Dans cette étude, 62 % du formotérol radiomarqué ont été excrétés dans les urines et 24 % de la dose ont été éliminés dans les fèces. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale du formotérol est de 10 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe, origine ethnique et poids
Compte tenu des paramètres pharmacocinétiques du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe et du poids. Pour tous les principes actifs, il n'a pas été mis en évidence de différence majeure en termes d'exposition systémique totale (ASC) entre les sujets sains japonais, chinois et occidentaux. Les données pharmacocinétiques disponibles sont insuffisantes pour les autres groupes ethniques.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec ce médicament chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Cependant, le budésonide et le formotérol étant principalement éliminés par métabolisation hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères. Le glycopyrronium étant principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale, les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas affecter l'exposition systémique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude évaluant les effets d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol n'a été conduite.
L'impact d'un trouble de la fonction rénale sur l'exposition au budésonide, au glycopyrronium et au formotérol pendant une durée allant jusqu'à 24 semaines a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) variait de 31 à 192 ml/min, ce qui correspondait à un trouble de la fonction rénale modéré à inexistant. Une simulation de l'exposition systémique (ASC0-12) au glycopyrronium chez des patients présentant une BPCO et un trouble de la fonction rénale modéré (DFGe de 45 ml/min) a indiqué une augmentation de 68 % comparativement aux patients présentant une BPCO et une fonction rénale normale (DFGe > 90 ml/min). La fonction rénale n'avait aucune incidence sur l'exposition au budésonide ou au formotérol. Chez les patients présentant une BPCO et un poids corporel faible ainsi qu'un trouble de la fonction rénale modéré à sévère, l'exposition systémique au glycopyrronium peut être multipliée par deux environ.