CompositionPrincipes actifs
Zonisamidum.
Excipients
Gélules à 25 mg: Cellulosum microcristallinum, natrii laurilsulfas (corresp. 0,06 mg sodium), oleum vegetabile hydrogenatum, gelatina, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172), kalii hydroxidum, lacca (shellac).
Gélules à 50 mg: Cellulosum microcristallinum, natrii laurilsulfas (corresp. 0,12 mg sodium), oleum vegetabile hydrogenatum, gelatina, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum rubrum (E172), lacca (shellac).
Gélules à 100 mg: Cellulosum microcristallinum, natrii laurilsulfas (corresp. 0,24 mg sodium), oleum vegetabile hydrogenatum, gelatina, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172), kalii hydroxidum, lacca (shellac).
Indications/Possibilités d’emploiZonisamide Sandoz est indiqué:
en monothérapie dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes dont l'épilepsie a été nouvellement diagnostiquée
en association dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 6 ans.
Posologie/Mode d’emploiLes gélules de Zonisamide Sandoz doivent être administrées par voie orale. Elles peuvent être prises indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Zonisamide Sandoz peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.
Adultes
Monothérapie:
La dose initiale est de 100 mg/jour administrée en une prise. La dose journalière peut être augmentée de 100 mg toutes les deux semaines. La dose d'entretien habituelle est de 300 mg/jour. Si une dose plus importante est nécessaire, elle peut être augmentée de 100 mg/jour toutes les deux semaines. La dose maximale est de 500 mg/jour.
Administration en association:
La dose initiale recommandée est de 50 mg/jour, répartis en deux prises. En cas de prise concomitante avec un médicament inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la troisième semaine, la posologie peut être augmentée toutes les semaines par paliers de 100 mg/jour (voir «Interactions»). La dose d'entretien habituelle est de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises).
Chez les patients qui ne prennent pas de médicament inducteur du CYP3A4 ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la dose journalière initiale doit être augmentée seulement après la deuxième semaine de traitement à 100 mg/jour (répartis en deux prises) et à partir de la 5ème semaine de traitement, la posologie peut être augmentée toutes les deux semaines de 100 mg/jour. La dose d'entretien habituelle pour ces patients est également de 300 mg à 500 mg par jour, (administrés en une seule prise ou répartis en deux prises) bien que certains patients puissent répondre à des doses journalières inférieures.
Arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz:
L'interruption du traitement par Zonisamide Sandoz doit être progressive (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Lors des études cliniques, la posologie a été réduite de 100 mg toutes les semaines avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (dans la mesure où ceci s'est avéré nécessaire).
Enfants (dès 6 ans) et adolescents
Zonisamide Sandoz doit être ajouté au traitement en cours. La posologie doit être titrée en fonction de la réponse clinique. Zonisamide Sandoz est pris en règle générale une fois par jour selon le schéma ci-après.
La dose initiale est de 1 mg/kg/jour. Lors de la prise simultanée d'un inducteur du CYP3A4, la dose peut être augmentée après une semaine par paliers hebdomadaires de 1 mg/kg/jour (voir rubrique «Interactions»). La dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.
Chez les patients qui ne prennent pas d'inducteurs du CYP3A4 ou chez ceux atteints de troubles fonctionnels rénaux ou hépatiques, la dose initiale de 1 mg/kg/jour devrait être augmentée de 1 mg/kg/jour après deux semaines seulement et ensuite par paliers de 1 mg/kg/jour toutes les deux semaines. Pour ces patients aussi, la dose d'entretien usuelle pour un poids de 20 à 55 kg est de 8 mg/kg/jour, pour un poids corporel supérieur à 55 kg de jusqu'à 500 mg/jour.
Afin d'assurer la dose thérapeutique, le poids corporel des enfants est à surveiller et, en cas de modifications du poids, il convient de vérifier la posologie jusqu'à la dose journalière maximale de 500 mg/jour.
Arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz:
En cas d'arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz, l'interruption doit être progressive (voir «Mises en garde et précautions»). Lors d'études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d'environ 2 mg/kg toutes les semaines, soit:
Poids: diminutions hebdomadaires:
20–28 kg: 25 à 50 mg/jour
29–41 kg: 50 à 75 mg/jour
42–55 kg: 100 mg/jour
>55 kg: 100 mg/jour
Instructions posologiques particulières
Enfants de moins de 6 ans
En raison du manque de données de sécurité d'emploi et d'efficacité, l'utilisation de Zonisamide Sandoz n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans et d'un poids de moins de 20 kg.
Personnes âgées
Il existe peu de données sur l'utilisation de Zonisamide Sandoz chez les personnes âgées, et il convient donc d'être prudent lors de l'instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonisamide Sandoz doit également être considéré lors de la prescription de Zonisamide Sandoz (voir «Effets indésirables»).
Insuffisance rénale
Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez des patients ayant des troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr <50 ml/min) (voir «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l'utilisation de Zonisamide Sandoz chez ces patients et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.
Etant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistante, cliniquement significative de la créatine sérique (voir aussi «Effets indésirables»).
Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min après avoir pris une dose unique. On ne dispose pas encore de résultats concernant la pharmacocinétique du zonisamide après plusieurs prises (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de zonisamide chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent, l'administration aux patients présentant une insuffisance hépatique moyennement sévère à sévère (Child Pugh B + C) n'est pas autorisée (voir sous «Contre-indications»). La prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi, administration en association»).
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou aux sulfonamides.
Troubles rénaux moyennement graves à graves (Clcr <50 ml/min).
Troubles hépatiques moyennement graves à graves (Child Pugh B + C).
Prise simultanée d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (voir «Interactions»).
Mises en garde et précautionsRéactions aux sulfamidés potentiellement létales
Zonisamide Sandoz est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un radical sulfonamide. Les effets indésirables graves d'origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un radical sulfonamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubles hématologiques graves, notamment des anémies aplasiques pouvant être mortelles dans de très rares cas.
Des cas isolés d'agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, anémie aplasique, pancytopénie et leucocytose ont été décrits. Il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer la relation éventuelle entre la dose, la durée du traitement et ces événements.
Éruptions cutanées graves
Des éruptions cutanées graves, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et une nécro-épidermolyse bulleuse aiguë ont été rapportés en lien avec un traitement par zonisamide.
L'arrêt de Zonisamide Sandoz doit être envisagé chez les patients qui développent une éruption cutanée inexpliquée. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant le traitement par Zonisamide Sandoz doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, et une prudence particulière est recommandée chez les patients traités en même temps par des agents antiépileptiques qui risquent de provoquer des éruptions cutanées.
Réactions d'hypersensibilité avec implication systémique
Des exanthèmes généralisés peuvent aussi apparaître dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques: syndrome DRESS) en association avec l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, lymphadénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale ou en association avec d'autres symptômes indiquant une implication systémique sous traitement par le zonisamide. La gravité clinique du syndrome DRESS varie fortement, avec une évolution parfois mortelle. Il est important de noter que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent devenir manifestes même sans aucun symptôme cutané visible.
En principe, le traitement par le zonisamide doit être immédiatement interrompu si des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité surviennent.
Arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz
Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel de Zonisamide Sandoz chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l'arrêt du traitement. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'arrêt des traitements antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec Zonisamide Sandoz administré en association pour pouvoir utiliser Zonisamide Sandoz en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée pour la suppression des autres agents antiépileptiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Calculs rénaux
Des calculs rénaux sont apparus chez des patients traités par zonisamide. Zonisamide Sandoz est à utiliser avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque de néphrolithiase, tels qu'antécédents de calculs rénaux, néphrolithiase dans l'anamnèse familiale et hypercalciurie. Ces patients peuvent présenter un risque accru de développer des calculs rénaux et leurs symptômes concomitants, tels que colique néphrétique et douleurs aux reins et au flanc. De plus, les patients qui prennent d'autres médicaments pouvant potentiellement favoriser une néphrolithiase sont susceptibles de présenter un risque accru (voir «Interactions» et «Contre-indications»). Une consommation plus élevée de liquide et une miction augmentée peuvent contribuer, notamment chez les patients à facteurs de risque prédisposants, à diminuer le risque de formation de calculs.
Acidose métabolique
Une acidose métabolique hyperchlorémique avec un trou anionique normal (diminution du taux de bicarbonate sérique en dessous des valeurs de référence normales en l'absence d'une alcalose respiratoire chronique) peut être observée lors du traitement par zonisamide. Cette acidose métabolique est causée par une élimination rénale accrue d'ions bicarbonate (avec une baisse du taux de bicarbonate) suite à l'inhibition du zonisamide sur l'anhydrase carbonique (rénale). Ce déséquilibre électrolytique a été observé dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et après la mise sur le marché de zonisamide. En général, l'acidose métabolique induite par le zonisamide survient en début de traitement, bien qu'elle puisse se développer à tout moment au cours du traitement. Les diminutions du bicarbonate sont généralement légères à modérées (diminution moyenne d'environ 3,5 mEq/l à des doses quotidiennes de 300 mg chez l'adulte).
Dans une étude évaluant le zonisamide administré en monothérapie, l'incidence des diminutions du bicarbonate était de 3,8% (baisse moyenne atteignant des valeurs inférieures à 17 mEq/l et supérieures à 5 mEq/l, voir «Effets indésirables»).
Dans de rares cas, les patients peuvent présenter des baisses plus sévères. Les pathologies ou traitements qui favorisent une acidose (tels que néphropathie, affections respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhées, chirurgie, régime cétogène ou médicaments) peuvent augmenter l'effet du zonisamide sur la diminution du bicarbonate.
Le risque d'acidose métabolique associée au zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées des taux de bicarbonate sérique doivent être envisagées chez les patients sous Zonisamide Sandoz lors de comorbidités susceptibles d'augmenter le risque d'acidose, chez les patients qui ont un risque accru de séquelles secondaires à une acidose métabolique et chez ceux qui présentent des symptômes suggestifs d'une acidose métabolique. Dans le cas d'une survenue et d'une persistance d'une acidose métabolique, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou une diminution par paliers, puis un arrêt du traitement, car une ostéopénie peut se développer. S'il est décidé de poursuivre le traitement par Zonisamide Sandoz chez un patient présentant une acidose persistante, un traitement alcalinisant doit être envisagé.
L'acidose métabolique peut entraîner une hyperammoniémie, qui a été rapportée avec ou sans encéphalopathie pendant le traitement par le zonisamide. Le risque d'hyperammoniémie peut être augmenté chez les patients qui prennent de façon concomitante d'autres médicaments pouvant provoquer une hyperammoniémie (par exemple le valproate), ou qui présentent un trouble du cycle de l'urée sous-jacent ou une diminution de l'activité mitochondriale hépatique. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des altérations de l'état mental pendant le traitement par le zonisamide, il est recommandé d'envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer les taux d'ammoniac.
Valeurs hépatiques
Des taux élevés d'alanine-aminotransférase (ALAT), d'aspartate-aminotransférase (ASAT), de gammaglutamyltransférase (GGT) et de bilirubine ont été observés chez des patients pédiatriques et adultes.
Oligohidrose et hyperthermie
La prudence est de rigueur chez les adultes lorsque Zonisamide Sandoz est prescrit avec d'autres médicaments prédisposant les patients à des affections dues à la chaleur; il s'agit entre autres des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et de médicaments à effet anticholinergique.
Pancréatite
Il est recommandé de surveiller les taux de lipase et d'amylase pancréatiques chez les patients traités par Zonisamide Sandoz qui développent les symptômes et signes cliniques de pancréatite. Si la pancréatite est avérée et en l'absence de toute autre cause manifeste, il est recommandé d'arrêter le traitement par Zonisamide Sandoz et d'instaurer un traitement approprié.
Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
L'apparition d'un syndrome comprenant une myopie aiguë et un glaucome secondaire à angle fermé a été rapportée chez des patients adultes et pédiatriques sous traitement par le zonisamide. Les symptômes sont une baisse soudaine de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires. Les examens ophtalmologiques peuvent permettre de constater une myopie, un aplatissement de la chambre oculaire antérieure et une hyperémie oculaire (rougeur) ainsi qu'une pression intraoculaire accrue. Ce syndrome peut être associé à un œdème supraciliaire et à une protrusion du cristallin et de l'iris et provoquer un glaucome secondaire à angle fermé. Ces symptômes peuvent apparaître de quelques heures à quelques semaines après l'instauration de la thérapie. Le traitement consiste en l'arrêt le plus rapide possible du zonisamide, selon l'avis du médecin traitant, et en des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Quelle que soit son étiologie, une pression intraoculaire élevée restant non traitée peut avoir de graves conséquences, comprenant une perte définitive de la vision. La prudence est par conséquent de rigueur lors de l'utilisation du zonisamide chez des patients ayant des antécédents connus d'affections oculaires.
Rhabdomyolyse
Chez les patients sous Zonisamide Sandoz qui présentent des myalgies et/ou une faiblesse musculaire sévères avec ou sans fièvre, il est recommandé de contrôler les marqueurs des lésions musculaires, notamment les taux sériques de créatine phosphokinase et d'aldolase. Si ces taux sont élevés en l'absence d'une autre cause évidente telle que traumatisme ou crises tonico-cloniques, le traitement par Zonisamide Sandoz doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Idées et comportements suicidaires
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un risque accru sous Zonisamide Sandoz. Les patients doivent en conséquence être surveillés pour détecter des signes d'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas d'apparition de pensées ou comportements suicidaires.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser sans interruption une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonisamide Sandoz et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement.
Avant le début d'un traitement par le zonisamide, les femmes doivent être informées qu'il existe un risque élevé de malformations congénitales. On ne dispose actuellement pas de données cliniques suffisantes permettant de pouvoir évaluer précisément le risque de l'administration de zonisamide pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»). En cas de traitement par Zonisamide Sandoz, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée. Dans le cadre de l'administration de zonisamide en monothérapie, des interactions avec des contraceptifs hormonaux n'ont pas été décrits (voir «Interactions»). En cas de polythérapie avec d'autres antiépileptiques, il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs combinés contenant des estrogènes peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques.
Au cas où une femme tombe enceinte pendant le traitement par Zonisamide Sandoz, voir «Grossesse/Allaitement».
Allaitement
Avant de commencer le traitement par Zonisamide Sandoz, il faut interrompre l'allaitement qui ne doit être repris que 4 semaines après l'arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz (voir «Grossesse/Allaitement»).
Poids corporel
Zonisamide peut provoquer une perte de poids Dans une étude portant sur le zonisamide administré en monothérapie, 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% ≥20% de leur poids (voir «Effets indésirables»). Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l'apport calorique sont recommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisance pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante non souhaitable, l'arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz doit être envisagé. Une perte de poids est potentiellement plus grave chez les enfants (voir ci-dessous dans cette rubrique).
A observer en outre chez les enfants et adolescents:
Les mises en gardes et mesures de précaution susmentionnées s'appliquent aussi aux adolescents et aux enfants. Les mises en garde et mesures de précaution qui suivent concernent spécialement les enfants et les adolescents.
Hyperthermie et déshydratation
Prévention de l'hyperthermie et de la déshydratation chez l'enfant:
Chez l'enfant, zonisamide peut provoquer une baisse de la production de sueur et par conséquent une hyperthermie corporelle. Si l'enfant n'est pas traité, des lésions cérébrales avec une évolution mortelle peuvent survenir. Les enfants courent le plus grand danger par temps chaud.
Les mesures de précaution suivantes doivent être observées pendant le traitement de l'enfant par Zonisamide Sandoz:
·L'enfant ne doit pas avoir trop chaud, notamment lorsque la température est élevée.
·L'enfant doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud.
·L'enfant doit boire beaucoup d'eau fraîche.
·L'enfant ne doit pas prendre les médicaments suivants: inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphénhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).
Si l'une des situations suivantes survient, l'enfant doit être amené d'urgence chez un médecin:
Si la peau de l'enfant est très chaude, avec peu ou pas de transpiration, ou si l'enfant présente une confusion, des crampes musculaires ou si ses battements de cœur ou sa respiration deviennent rapides
·Placez l'enfant dans un endroit frais, à l'ombre.
·Rafraichissez la peau de l'enfant avec de l'eau.
·Donnez de l'eau froide à boire à l'enfant.
Des cas de diminution de la sudation et d'élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques et adolescents. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et parfois une issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de températures élevées. Les patients et leurs proches doivent être avisés de veiller à une hydratation suffisante et d'éviter les températures extérieures très élevées ainsi que les efforts physiques en fonction de l'état du patient. Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et adolescents et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice, relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants.
En cas de l'une des situations décrites ci-après, l'enfant doit suivre d'urgence un traitement médical: si la peau est très chaude au toucher et que la transpiration est faible ou même absente ou lorsque l'enfant présente un état confusionnel, des crampes musculaires, un pouls accéléré ou une respiration rapide.
En cas de symptômes de déshydratation, d'oligohydrose ou d'élévation de la température corporelle, l'arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz doit être envisagé.
Chez les patients pédiatriques et adolescents, Zonisamide Sandoz ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action anticholinergique.
Croissance et développement
Les données d'études de longue durée quant à l'influence du zonisamide sur la croissance et le développement sont limitées. On ne saurait exclure jusqu'ici un retard de croissance et de développement physique/mental (voir «Effets indésirables»). Dans la population pédiatrique, il convient de contrôler régulièrement la taille et d'évaluer sur cette base le rapport bénéfice/risque individuel.
Poids
Une perte de poids entraînant une dégradation de l'état général et la non-observance du traitement antiépileptique ont été associées à une issue fatale (voir «Effets indésirables»). Zonisamide Sandoz n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques et adolescents présentant en poids trop faible (définition selon les catégories d'IMC ajustées en fonction de l'âge de l'OMS) ou une diminution de l'appétit.
L'incidence de la diminution du poids est uniforme entre les tranches d'âge (voir «Effets indésirables»). Compte tenu de la gravité potentielle d'une perte de poids chez l'enfant, le poids doit être surveillé dans cette population avant le traitement et régulièrement par la suite en évaluant le rapport bénéfice/risque individuel. Bien que dans les études cliniques, une atteinte du système endocrinien ou de l'âge osseux n'ait pas été observée, une perte de poids persistante peut porter préjudice au développement et à la maturation.
Les données des études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La prudence est donc recommandée pour le traitement des enfants âgés de 6 ans et plus pesant moins de 20 kg. Chez les patients dont la prise de poids ne correspond pas à celle indiquée dans les tableaux de croissance, une supplémentation nutritionnelle ou une augmentation de la prise de nourriture doit être envisagée, sinon la prise de Zonisamide Sandoz doit être interrompue. Les effets à long terme d'une perte de poids sur la croissance et le développement des enfants et des adolescents ne sont pas connus.
Acidose métabolique
Le risque d'acidose métabolique causée par le zonisamide apparaît plus fréquent et plus grave chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées de la bicarbonatrémie doivent par conséquent intervenir dans ce groupe de patients (voir la mise en garde dans la partie générale). Les conséquences à long terme d'un taux réduit de bicarbonate sur la croissance et le développement ne sont pas connues.
Chez les enfants et les adolescents, Zonisamide Sandoz ne doit pas être utilisé en comédication avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme le topiramate et l'acétazolamide (voir le chapitre «Interactions»).
Calculs rénaux
Des calculs rénaux sont apparus chez des enfants et des adolescents (voir la mise en garde dans la partie générale). Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à une néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de développer des calculs rénaux et leurs symptômes concomitants, tels que colique néphrétique et douleurs aux reins et au flanc. La néphrolithiase peut entrainer des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des antécédents de calculs rénaux, une néphrolithiase dans l'anamnèse familiale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédiction fiable de formation de calculs rénaux pendant le traitement par Zonisamide Sandoz. Un accroissement de l'absorption de liquides et de l'excrétion urinaire peut notamment contribuer à réduire le risque de formation de calculs chez les patients présentant des facteurs de risque les y prédisposant. Si le médecin le préconise, des contrôles des reins par échographie doivent être réalisés. Si des calculs rénaux sont découverts, la prise de Zonisamide Sandoz doit être interrompue.
Troubles de la fonction hépatique
Chez des enfants et des adolescents, des valeurs accrues de paramètres hépatobiliaires tels que l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la gamma glutamyl transférase (GGT) et la bilirubine ont été constatées, sans qu'un modèle uniforme ait pu être observé pour les valeurs situées au-dessus de la normale supérieure. Cependant, en cas de suspicion d'un événement hépatique, la fonction hépatique doit être investiguée et l'arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz envisagé.
Fonctions cognitives
Des troubles cognitifs chez les patients épileptiques ont été associés à la pathologie sous-jacente et/ou à l'administration d'un traitement antiépileptique. Dans une étude du zonisamide contrôlée contre placebo menée chez des enfants et des adolescents, la proportion de troubles cognitifs était plus élevée sous zonisamide que sous placebo.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsEffet de zonisamide sur les isoenzymes du cytochrome P450
Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pas d'inhibition, ou une inhibition faible (inférieure à 25%), des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à des concentrations de zonisamide deux fois supérieures ou plus aux concentrations sériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probable que zonisamide affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments par des mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450, comme cela a été démontré in vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l'éthinylestradiol et la désipramine.
Risques d'interactions de zonisamide avec d'autres médicaments
Médicaments antiépileptiques
Chez les patients épileptiques, l'administration de zonisamide à l'état d'équilibre n'a pas provoqué d'effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.
Contraceptifs oraux
Dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l'administration de zonisamide à l'état d'équilibre n'a pas eu d'effet sur les concentrations sériques d'éthinylestradiol ou de noréthistérone d'un contraceptif oral combiné.
Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique
Zonisamide Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients traités simultanément par des médicaments de même mécanisme d'action (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate), car des interactions pharmacodynamiques ne peuvent être exclues (voir «Contre-indications») et le risque, notamment de perte de poids ou de formation de calculs rénaux, est susceptible d'augmenter.
Substrats de la P-gp
Une étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une IC50 de 267 µmol/l et qu'il existe un potentiel théorique pour le zonisamide d'affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. Il est recommandé d'être prudent à l'initiation ou à l'arrêt du traitement par le zonisamide ou d'envisager de modifier la dose de zonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. digoxine, quinidine).
Risques potentiels d'interactions médicamenteuses sur zonisamide par d'autres médicaments
L'association de Zonisamide Sandoz avec d'autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire accroît le risque d'apparition de calculs rénaux; l'administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par les N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l'acide glucuronique. Les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide:
Induction enzymatique: L'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque zonisamide est ajouté au traitement en cours. Cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d'arrêt, d'ajustement de la posologie ou d'instauration d'un traitement par des antiépileptiques ou d'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d'adapter la posologie de Zonisamide Sandoz. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l'administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et les posologies de Zonisamide Sandoz et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.
Inhibition du CYP3A4: Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1200 mg/jour) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonisamide Sandoz en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.
Dans des études cliniques, l'administration concomitante de lamotrigine n'a pas eu d'effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide.
Enfants et adolescents
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Grossesse, allaitementFertilité
On ne dispose d'aucune donnée clinique démontrant un effet du zonisamide sur la fertilité humaine. Les études animales ont mis en évidence des modifications des paramètres de la fertilité (voir «Données précliniques»).
Grossesse
Aucune étude concernant le passage transplacentaire de zonisamide chez l'humain n'a été effectuée. Dans les études animales, le zonisamide passe la barrière placentaire. La concentration de zonisamide était similaire dans le plasma maternel, dans le tissu fœtal et dans le liquide amniotique. Les études animales ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes et des troubles de la fertilité et du développement (voir «Données précliniques»).
L'évaluation d'environ 200 femmes enceintes a démontré chez l'humain l'existence de malformations sous polythérapie antiépileptique incluant zonisamide. Un traitement associant différents antiépileptiques comporte un risque plus élevé de malformations congénitales. C'est la raison pour laquelle, lorsque c'est possible et indiqué, il faut privilégier une administration en monothérapie.
Des données issues des États-Unis concernant environ 100 grossesses sous monothérapie par zonisamide n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène plus élevé qu'avec d'autres MAE. Toutefois, les données disponibles ne suffisent jusqu'ici pas pour effectuer une évaluation différenciée du risque. En raison de la toxicité pour la reproduction observée chez les animaux, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonisamide Sandoz et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Néanmoins, si une grossesse survient au cours du traitement par Zonisamide Sandoz, les mesures à prendre doivent être immédiatement discutées avec le médecin traitant. Il évaluera soigneusement le risque par rapport au bénéfice pour la mère (autres possibilités de traitement, risque de crises d'épilepsie, etc.). Le cas échéant, le médicament doit être arrêté rapidement mais progressivement sous la surveillance du neurologue. Il convient de tenir compte du fait que l'apparition accrue ou la réapparition de convulsions épileptiques en cas d'interruption d'un traitement antiépileptique comporte un risque accru de malformations du fœtus. Une prise complémentaire d'acide folique à une dose adaptée est toujours indiquée. Une surveillance prénatale doit être entreprise pour détecter d'éventuelles malformations du tube neural ou d'autres symptômes.
Allaitement
Le zonisamide est excrété dans le lait maternel. La concentration dans le lait est similaire à celle observée dans le plasma. C'est pourquoi, par mesure de prudence, il faut interrompre l'allaitement et nourrir l'enfant au biberon. Avant de commencer le traitement par zonisamide, l'allaitement ne doit être repris que 4 semaines après l'arrêt du traitement par Zonisamide Sandoz en raison de la persistance prolongée du zonisamide dans l'organisme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesZonisamide peut provoquer une somnolence, particulièrement en cas de dosages importants. Somnolence et fatigue sont apparues le plus souvent avec des doses de 300–500 mg/jour. On a très souvent observé une diplopie (vision double). Il devrait être conseillé aux patients de s'abstenir de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines, jusqu'à ce qu'ils soient assez habitués à zonisamide pour pouvoir être sûrs que leurs facultés ne sont pas diminuées par le médicament.
Effets indésirablesLors des études cliniques, zonisamide a été administré à plus de 1200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation avec le zonisamide (p.e. au Japon depuis 1989 et aux Etats-Unis depuis 2000).
Il faut considérer que Zonisamide Sandoz est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans des cas extrêmement rares (voire «Mises en garde et précautions»).
Monothérapie
Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% des patients ≥20% de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4%) et des crises partielles complexes (0,4%).
Administration en association
Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés du zonisamide administré en association étaient des vertiges (25,4%), une somnolence (24,4%) et une anorexie (18,5%). Les autres effets indésirables observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (17,9%), états confusionnels (14,2%), dépression (13,5%), diplopie (13,5%), agitation/irritabilité (12,6%), troubles de la mémoire (11,8%), ataxie (10,9%) et céphalées (10%).
Les effets indésirables associés à zonisamide administré en monothérapie et en association qui ont été observés lors des études cliniques et depuis la commercialisation sont présentés dans la liste ci-dessous avec l'indication de leur fréquence: très fréquents ≥10%; fréquents ≥1% à <10%; occasionnels ≥0,1% à <1%; rares ≥0,01% à <0,1%; très rares <0,01%, et fréquence inconnue (non évaluable sur la base des données disponibles). Fréquence: y compris des cas isolés.
Infections
Fréquents: rhinite, pharyngite.
Occasionnels: pneumonie, infection des voies urinaires.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: ecchymose.
Très rares: agranulocytose, anémie aplasique, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie, thrombocytopénie.
Système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Très rares: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [syndrome DRESS]).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie, diminution du taux de bicarbonate.
Fréquents: perte de poids.
Occasionnels: hypokaliémie.
Très rares: acidose métabolique, acidose tubulaire rénale.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: agitation/irritabilité, états confusionnels, dépression.
Fréquents: labilité émotive, anxiété, insomnies, troubles psychotiques.
Occasionnels: rage, agressivité, idées suicidaires, tentative de suicide.
Très rares: hallucinations.
Système nerveux
Très fréquents: ataxie, vertiges, troubles de la mémoire, somnolence, céphalées.
Fréquents: bradyphrénie, troubles de l'attention, troubles d'élocution (aphasie), nystagmus, paresthésie, troubles du goût, tremblement.
Occasionnels: convulsions.
Très rares: amnésie, coma, crises tonico-cloniques, syndrome myasthénique, syndrome malin neuroleptique, état de mal épileptique.
Troubles oculaires
Très fréquents: diplopie.
Fréquents: amblyopie.
Très rares: glaucome à angle fermé, douleurs oculaires, myopie, vision floue, réduction de l'acuité visuelle.
Troubles cardiaques
Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
Organes respiratoires
Très rares: dyspnée, pneumonie de déglutition, troubles respiratoires.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie, constipation, sécheresse buccale.
Occasionnels: vomissements.
Très rares: pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: cholécystite, lithiase biliaire, anomalies des tests hépatiques.
Très rares: lésions hépatocellulaires.
Troubles cutanés
Fréquents: éruption, prurit, alopécie.
Très rares: anhidrose, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell).
Troubles musculosquelettiques
Très rares: rhabdomyolyse, élévation de la créatine-phosphokinase sanguine.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: lithiase rénale.
Occasionnels: calculs urinaires, diminution légère de la fonction rénale (augmentation de l'urée dans le sérum jusqu'à une valeur >1,3 fois la valeur normale supérieure, augmentation de la créatinine dans le sérum jusqu'à une valeur >1,3 fois la valeur normale supérieure)
Très rares: hydronéphrose, insuffisance rénale, anomalies urinaires.
Troubles généraux
Fréquents: fièvre, fatigue, syndrome pseudo-grippal.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très rares: coup de chaleur.
Informations complémentaires pour les populations particulières
Patients âgés à partir de 65 ans:
Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de zonisamide indiquent que, par rapport à l'ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), un prurit et des œdèmes périphériques.
Population pédiatrique:
Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
Chez les 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée), sept décès (1,5%; 14,6/1.000 années-patients) ont été rapportés, ainsi que 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10% en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement; 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de décès subit chez un épileptique et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4% des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins un taux de bicarbonates inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane 188 jours).
Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'anhidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥10% du poids a été de 10,7% (voir «Mises en garde et précautions»). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDes cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavages gastriques précoces. Dans d'autres cas, le surdosage s'est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et détresse respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 µg/ml) a été observée 31 heures environ après qu'un patient ait pris des doses excessives de zonisamide et de clonazépam; le surdosage a provoqué un coma et une détresse respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelle. Une patiente ayant fait une tentative de suicide avec une prise de 4,8 g de zonisamide, a présenté des crises convulsives généralisées, une asystolie et un œdème cérébral expansif. Elle est décédée par la suite. Chez cette patiente, une concentration de zonisamide de 44 mg/l a été mesurée, de la mirtazapine et des métabolites de diphenhydramine ont été retrouvés dans l'urine. Un lien causal n'a pu être clairement établi.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour les surdosages par le Zonisamide Sandoz. En cas de suspicion de surdosage récent, il peut être indiqué de pratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des vomissements, en prenant les précautions habituelles pour protéger les voies respiratoires. Il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avec monitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Le zonisamide possède une demi-vie d'élimination longue et ses effets peuvent donc être durables. Bien qu'elle n'ait pas été étudiée formellement pour le traitement d'un surdosage, l'hémodialyse a fait baisser les concentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une diminution de la fonction rénale, et elle peut être envisagée pour le traitement d'un surdosage en cas d'indication clinique.
Propriétés/EffetsCode ATC
N03AX15
Mécanisme d'action
Le zonisamide est un dérivé du benzisoxasole. C'est un antiépileptique avec une faible activité inhibitrice sur l'anhydrase carbonique in vitro. C'est pourquoi, il est donc possible lors de la prise de Zonisamide Sandoz, que des effets indésirables apparaissent, causés par l'inhibition de l'anhydrase carbonique, y compris la formation de calculs rénaux. Sa structure chimique n'est pas apparentée à d'autres antiépileptiques.
Le mécanisme d'action du zonisamide n'est pas totalement élucidé, mais il semblerait qu'il agisse sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l'activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l'inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.
L'effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un anti-épileptique à large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l'électrochoc maximal et limite l'étendue de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et il supprime l'activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine le cortex.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Monothérapie:
L'efficacité clinique du zonisamide administré en monothérapie dans le traitement des crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire a été étudiée pendant 2 ans dans le cadre d'une étude randomisée en double-aveugle, effectuée en groupes parallèles visant à démontrer la non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération retardée chez 583 adultes (âgés de 18 à 75 ans) présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L'âge moyen des patients traités par le zonisamide (n=281) était d'une valeur médiane (SD) de 37,1 ans (16,33). Des patients ayant présenté une fréquence médiane de 3 crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire l'année précédente ont été inclus. 13,2% (n=37) des patients dans le groupe de traitement zonisamide et respectivement 12,7% (n=38) des patients dans le groupe de traitement carbamazépine à libération retardée présentaient des crises généralisées sans origine focale évidente. Les patients ont été titrés à partir d'une dose initiale de 300 mg de zonisamide ou de 600 mg de carbamazépine par jour. Chez les patients présentant des crises récidivantes, la dose journalière a été augmentée à 400 mg de zonisamide (maximal 500 mg) respectivement à 800 mg de carbamazépine (au plus 1200 mg). Les patients qui n'avaient pas eu de crises durant 26 semaines ont été traités par la même dose durant les 26 semaines suivantes. Les patients ont reçu une dose journalière médiane de 300 mg de zonisamide respectivement de 600 mg de carbamazépine à libération retardée. Le critère de jugement principal a été défini comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 6 mois et le critère secondaire principal comme la proportion de patients ne présentant pas de crises pendant 12 mois dans la population per protocole. 79,4% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 6 mois contre 83,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement (intervalle de confiance de 95%) de 4,5% (-12,2%; 3%). 67,6% des patients traités par le zonisamide n'avaient pas eu de crise pendant 12 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 7,9% (-17,2%; 1,5%). Pour la population en intention de traiter, les résultats suivants ont été obtenus: 69,4% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 6 mois contre 74,7% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée, correspondant à une différence de traitement de 6,1% (-13,6%; 1,4%); 55,9% des patients dans le groupe de traitement zonisamide n'avaient pas eu de crises pendant 12 mois contre 62,3% des patients traités par la carbamazépine à libération retardée correspondant à une différence de traitement de 7,7% (-16,1%; 0,7%).
On ne dispose d'aucune donnée contrôlée concernant le passage d'un traitement par zonisamide en association à un traitement par zonisamide administré en monothérapie.
Traitement adjuvant pour le traitement de patients adultes et pédiatriques atteints de crises focales avec ou sans généralisation secondaire:
Chez les adultes, l'efficacité de zonisamide a été démontrée lors de 4 essais en double aveugle contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, au cours desquels zonisamide a été administré à raison d'une ou deux prises par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de zonisamide, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.
L'efficacité chez les patients pédiatriques (6 ans et plus) a été démontrée lors d'une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines chez 207 patients, où 50% des patients sous zonisamide et 31% de ceux sous placebo présentaient une fréquence de crises diminuée de 50% pendant 12 semaines de posologie stable.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant atteints en général en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100%. La biodisponibilité orale n'est pas affectée par les aliments, mais le délai d'obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.
Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre était légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L'état d'équilibre d'une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
Distribution
Le zonisamide se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 40 à 50%. Des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.
Métabolisme
Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 du cycle benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent en outre subir une glucuronidation. Un potentiel d'interaction avec des substances qui peuvent induire ou inhiber les enzymes en question ne peut être exclu. Des interactions pharmacocinétiques avec le kétoconazole, la cimétidine ou la lamotrigine n'ont pas été observées jusqu'ici au niveau clinique (voir «Interactions»). Les métabolites qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.
Élimination
Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l'état d'équilibre est d'environ 0,7 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 heures en l'absence d'inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d'élimination est indépendante de la dose, et elle n'est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible (inférieure à 30%). L'excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 ml/mn environ; 15 à 30% de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants rénaux:
Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/mn (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients présentant une insuffisance hépatique:
Il n'existe pas d'études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Personnes âgées:
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n'a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).
Adolescents (12–18 ans):
Des données limitées indiquent qu'après l'obtention d'un état d'équilibre suivant l'administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l'adolescent sont comparables à ceux observés chez l'adulte, après ajustement en fonction du poids.
Autres caractéristiques
Linéarité/non-linéarité: l'exposition au zonisamide augmente au cours de la titration jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint après environ 8 semaines. Si l'on compare la même dose, les sujets d'un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l'état d'équilibre mais cet effet est relativement modeste. L'âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n'ont pas d'effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l'administration à l'état d'équilibre. Un ajustement de la dose d'antiépileptique, y compris des inducteurs du CYP3A4, n'est pas nécessaire.
Relation de pharmacocinétique/pharmacodynamie: le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises au jour 28, cette diminution est proportionnelle (log linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide. Le rapport exposition/réponse est le même de 6 à 77 ans et n'est pas modifié par l'administration simultanée d'autres antiépileptiques. La probabilité d'être un répondeur augmente avec la concentration moyenne de zonisamide sans être significativement influencée par l'âge, le poids corporel ou l'administration simultanée d'antiépileptiques. L'influence de la fréquence des crises au début du traitement sur la probabilité d'être un répondeur est statistiquement significative, mais probablement très faible face à la probabilité escomptée chez des patients types.
Données précliniquesAprès avoir été administré oralement, le zonisamide montre une faible toxicité aiguë chez les animaux de laboratoire. Les symptômes de toxicité correspondent à l'effet pharmacologique du zonisamide et comprennent les effets sur le SNC tels que sédation, ataxie, vomissements et diminution du tonus musculaire abdominal.
Lors de prises répétées, le foie et les reins semblent être les organes cibles les plus sensibles au zonisamide. On a observé souvent à des doses une à deux fois plus élevées que la dose thérapeutique chez l'homme, des modifications biochimiques et/ou des changements de poids des organes en l'absence de rapports histopathologiques. De tels effets hépatiques ou rénaux seraient le signe, du moins partiellement, de modifications adaptatives ou d'effets pharmacologiques secondaires plutôt que d'une toxicité chimique.
Le zonisamide s'est avéré mutagène in vitro dans un test d'aberration chromosomique sur des cellules CHL. Dans d'autres études in vitro (test d'Ames, test du lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains) ou in vivo dans le test cytogénétique sur des cellules de la moelle osseuse du rat, aucun effet mutagène ou clastogène du zonisamide n'a été observé.
Des doses maximales de 80 mg/kg/jour de zonisamide mélangées à la nourriture de rats et de souris et administrées pendant une période de deux ans n'ont pas indiqué de potentiel cancérogène. Chez la souris, cette dose correspond environ à la dose maximale recommandée pour les adultes (MRHD) de 500 mg en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²). Chez le rat cette dose correspond environ à une dose une à deux fois plus élevée que la MRHD en la calculant sur la base de la superficie du corps (mg/m²).
Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement (viscérales, par exemple cardio-vasculaires et squelettiques) chez la souris, le rat et le chien et il a été embryolétal chez le singe lorsqu'il a été administré pendant la période d'organogenèse à des posologies et des concentrations plasmatiques maternelles (≥5 resp. 12,5 µg/ml chez le singe et le rat) similaires ou inférieures aux niveaux thérapeutiques chez l'homme. En outre, le traitement à long terme par le zonisamide a provoqué des troubles du développement post-natal et des troubles de la fertilité.
En tant qu'inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le zonisamide peut provoquer une acidose qui pourrait éventuellement expliquer l'embryotoxicité observée dans les études animales.
Le potentiel d'abus et de dépendance de zonisamide n'a pas été étudié chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions». Dans une série d'études animales expérimentales, aucune sensibilité particulière en faveur d'un abus ou d'un potentiel de dépendance du zonisamide n'a été observée. Dans un paradigme renforcé standardisé avec des singes, une auto-administration de zonisamide ne s'est pas produite. Les rats qui ont été traités par le zonisamide ne montraient aucun signe de dépendance corporelle sous forme de dépression du SNC.
Dans une étude standardisée de différenciation, l'effet du diazépam ne s'est pas appliqué au zonisamide chez le rat après un entraînement adéquat, ceci laisse à penser qu'un potentiel d'abus associé à un effet inhibiteur sur le système nerveux central n'est pas à craindre comme pour les benzodiazépines.
Dans une étude de rats juvéniles, aucun événement particulier ou inattendu associé au zonisamide n'a été observé. Bien qu'on n'ait pas enregistré de différences marquées des paramètres pharmacocinétiques, les effets sur les organes cibles toxicologiques étaient néanmoins plus prononcés chez les animaux juvéniles que chez les adultes. Les résultats indiquent une sensibilité supérieure de cette population au zonisamide.
Remarques particulièresStabilité
Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation68405 (Swissmedic)
PrésentationZonisamide Sandoz 25 mg: emballages de 14 capsules [B]
Zonisamide Sandoz 50 mg: emballages de 56 capsules [B]
Zonisamide Sandoz 100 mg: emballages de 56 et 98 capsules [B]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
Mise à jour de l’informationAoût 2022
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