Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant atteints en général en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100%. La biodisponibilité orale n'est pas affectée par les aliments, mais le délai d'obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.
Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre était légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison du fait que la liaison du zonisamide aux érythrocytes est saturable. L'état d'équilibre d'une dose fixe a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.
Distribution
Le zonisamide se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 40 à 50%. Des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.
Métabolisme
Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 du cycle benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent en outre subir une glucuronidation. Un potentiel d'interaction avec des substances qui peuvent induire ou inhiber les enzymes en question ne peut être exclu. Des interactions pharmacocinétiques avec le kétoconazole, la cimétidine ou la lamotrigine n'ont pas été observées jusqu'ici au niveau clinique (voir «Interactions»). Les métabolites qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.
Élimination
Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l'état d'équilibre est d'environ 0,7 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 heures en l'absence d'inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d'élimination est indépendante de la dose, et elle n'est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible (inférieure à 30%). L'excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 ml/mn environ; 15 à 30% de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants rénaux:
Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/mn (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients présentant une insuffisance hépatique:
Il n'existe pas d'études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Personnes âgées:
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n'a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).
Adolescents (12–18 ans):
Des données limitées indiquent qu'après l'obtention d'un état d'équilibre suivant l'administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l'adolescent sont comparables à ceux observés chez l'adulte, après ajustement en fonction du poids.
Autres caractéristiques
Linéarité/non-linéarité: l'exposition au zonisamide augmente au cours de la titration jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint après environ 8 semaines. Si l'on compare la même dose, les sujets d'un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l'état d'équilibre mais cet effet est relativement modeste. L'âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n'ont pas d'effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l'administration à l'état d'équilibre. Un ajustement de la dose d'antiépileptique, y compris des inducteurs du CYP3A4, n'est pas nécessaire.
Relation de pharmacocinétique/pharmacodynamie: le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises au jour 28, cette diminution est proportionnelle (log linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide. Le rapport exposition/réponse est le même de 6 à 77 ans et n'est pas modifié par l'administration simultanée d'autres antiépileptiques. La probabilité d'être un répondeur augmente avec la concentration moyenne de zonisamide sans être significativement influencée par l'âge, le poids corporel ou l'administration simultanée d'antiépileptiques. L'influence de la fréquence des crises au début du traitement sur la probabilité d'être un répondeur est statistiquement significative, mais probablement très faible face à la probabilité escomptée chez des patients types.