Effets indésirables

Lors des études cliniques, zonisamide a été administré à plus de 1200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation avec le zonisamide (p.e. au Japon depuis 1989 et aux Etats-Unis depuis 2000).
Il faut considérer que Zonisamide Sandoz est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans des cas extrêmement rares (voire «Mises en garde et précautions»).
Monothérapie
Dans une étude contrôlée évaluant le zonisamide administré en monothérapie (281 patients), les effets indésirables les plus fréquents observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (51,1%), céphalées (10,3%), perte d'appétit (7,8%), perte de poids (6,8%; 13,2% des patients ont perdu ≥10% et 0,7% des patients ≥20% de leur poids). Les effets indésirables graves observés étaient un purpura (0,4%), une psychose aiguë (0,4%) et des crises partielles complexes (0,4%).
Administration en association
Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés du zonisamide administré en association étaient des vertiges (25,4%), une somnolence (24,4%) et une anorexie (18,5%). Les autres effets indésirables observés étaient: diminution du taux de bicarbonate (17,9%), états confusionnels (14,2%), dépression (13,5%), diplopie (13,5%), agitation/irritabilité (12,6%), troubles de la mémoire (11,8%), ataxie (10,9%) et céphalées (10%).
Les effets indésirables associés à zonisamide administré en monothérapie et en association qui ont été observés lors des études cliniques et depuis la commercialisation sont présentés dans la liste ci-dessous avec l'indication de leur fréquence: très fréquents ≥10%; fréquents ≥1% à <10%; occasionnels ≥0,1% à <1%; rares ≥0,01% à <0,1%; très rares <0,01%, et fréquence inconnue (non évaluable sur la base des données disponibles). Fréquence: y compris des cas isolés.
Infections
Fréquents: rhinite, pharyngite.
Occasionnels: pneumonie, infection des voies urinaires.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: ecchymose.
Très rares: agranulocytose, anémie aplasique, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie, thrombocytopénie.
Système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Très rares: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [syndrome DRESS]).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie, diminution du taux de bicarbonate.
Fréquents: perte de poids.
Occasionnels: hypokaliémie.
Très rares: acidose métabolique, acidose tubulaire rénale.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: agitation/irritabilité, états confusionnels, dépression.
Fréquents: labilité émotive, anxiété, insomnies, troubles psychotiques.
Occasionnels: rage, agressivité, idées suicidaires, tentative de suicide.
Très rares: hallucinations.
Système nerveux
Très fréquents: ataxie, vertiges, troubles de la mémoire, somnolence, céphalées.
Fréquents: bradyphrénie, troubles de l'attention, troubles d'élocution (aphasie), nystagmus, paresthésie, troubles du goût, tremblement.
Occasionnels: convulsions.
Très rares: amnésie, coma, crises tonico-cloniques, syndrome myasthénique, syndrome malin neuroleptique, état de mal épileptique.
Troubles oculaires
Très fréquents: diplopie.
Fréquents: amblyopie.
Très rares: glaucome à angle fermé, douleurs oculaires, myopie, vision floue, réduction de l'acuité visuelle.
Troubles cardiaques
Très rares: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
Organes respiratoires
Très rares: dyspnée, pneumonie de déglutition, troubles respiratoires.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie, constipation, sécheresse buccale.
Occasionnels: vomissements.
Très rares: pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: cholécystite, lithiase biliaire, anomalies des tests hépatiques.
Très rares: lésions hépatocellulaires.
Troubles cutanés
Fréquents: éruption, prurit, alopécie.
Très rares: anhidrose, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell).
Troubles musculosquelettiques
Très rares: rhabdomyolyse, élévation de la créatine-phosphokinase sanguine.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: lithiase rénale.
Occasionnels: calculs urinaires, diminution légère de la fonction rénale (augmentation de l'urée dans le sérum jusqu'à une valeur >1,3 fois la valeur normale supérieure, augmentation de la créatinine dans le sérum jusqu'à une valeur >1,3 fois la valeur normale supérieure)
Très rares: hydronéphrose, insuffisance rénale, anomalies urinaires.
Troubles généraux
Fréquents: fièvre, fatigue, syndrome pseudo-grippal.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très rares: coup de chaleur.
Informations complémentaires pour les populations particulières
Patients âgés à partir de 65 ans:
Les expériences relatives à la sécurité d'emploi acquises depuis la commercialisation de zonisamide indiquent que, par rapport à l'ensemble de la population, les patients âgés de 65 ans et plus ont plus fréquemment rapporté spontanément un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS), un prurit et des œdèmes périphériques.
Population pédiatrique:
Les données d'expérimentation animale indiquent une plus grande sensibilité des animaux juvéniles (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
Chez les 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée), sept décès (1,5%; 14,6/1.000 années-patients) ont été rapportés, ainsi que 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10% en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement; 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de décès subit chez un épileptique et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4% des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins un taux de bicarbonates inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane 188 jours).
Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'anhidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥10% du poids a été de 10,7% (voir «Mises en garde et précautions»). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.