Composition

Principes actifs
Méthotrexate.
Excipients
Macrogol 400, glycérol, arôme d'orange (contient du sorbitol et du dioxyde de soufre (E220)), sucralose, 0,2 mg de parahydroxybenzoate d'éthyle (E214), 2 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), acide citrique monohydraté, citrate trisodique dihydraté, eau purifiée.
1 ml de solution contient 3,35 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de néoplasies hématologiques comme la leucémie lymphatique aiguë et myéloïde et le lymphome non hodgkinien ainsi que de tumeurs solides telles que cancer du sein, carcinome bronchique, tumeurs malignes de la tête et du cou, ostéosarcome, choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques, cancer de la vessie.
Traitement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde.
Formes polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) active et sévère chez les adolescents et les enfants âgés de 3 ans ou plus en cas de réponse insuffisante au traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Traitement du psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique.

Posologie/Mode d’emploi

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins qui ont l'expérience des effets et des effets secondaires, ainsi que de l'administration clinique de ce médicament.
La dose et la durée du traitement sont déterminées individuellement en fonction du tableau clinique du patient et de la tolérance au méthotrexate. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, de l'AJI sévère, du psoriasis en plaques sévère et du rhumatisme psoriasique sévère est un traitement à long terme.
La dose hebdomadaire de 25 mg (12,5 ml) ne doit pas être dépassée. Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent s'accompagner d'une augmentation importante de la toxicité, en particulier d'une dépression médullaire.
Une supplémentation concomitante en acide folique de 5 mg deux fois par semaine (excepté le jour de la prise) est en outre indiquée.
La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
Posologie usuelle
Posologie pour les affections néoplasiques (adultes, adolescents et enfants)

Psoriasis sévère généralisé réfractaire au traitement (adulte)
En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10 à 25 mg est administrée une fois par semaine par voie orale, intraveineuse en bolus ou intramusculaire. Il est aussi possible d’administrer 3 doses de 2,5 à 5,0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d’utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2,5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l’efficacité est optimale, l’administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d’administration le plus long possible.
Polyarthrite rhumatoïde (adultes)
La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. De manière générale, en cas de poussée aiguë de la maladie, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5-15 mg (2,5-7,5 ml). Dès que le patient est traité de manière optimale, la posologie doit être adaptée à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.
Arthrite juvénile idiopathique (enfants et adolescents)
Posologie chez les enfants et les adolescents atteints de formes polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique.
Les patients atteints d'AJI doivent toujours être orientés vers un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.
La dose recommandée est de 10 à 15 mg (5 ml à 7,5 ml)/m² de surface corporelle (SC) par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la dose hebdomadaire peut être augmentée à 20 mg (10 ml)/m² de SC par semaine. Des examens de contrôle plus fréquents sont cependant indiqués en cas d'augmentation de la dose.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le risque du traitement doit être très soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La dose doit être adaptée comme suit afin d'éviter une accumulation du médicament, et le traitement doit faire l'objet d'une prudence accrue. En cas d'insuffisance rénale sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»):

Patients âgés
Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que de la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent en principe être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.
Enfants et adolescents
Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les enfants. La dose est calculée sur la base de la surface corporelle. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
Mode d'administration
Jylamvo ne doit être administré que par voie orale.
Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.
La solution est prête à l'emploi. Elle doit être avalée avec un peu d'eau afin d'éliminer tout résidu de méthotrexate de la cavité buccale.
Une seringue pour administration orale de 10 ml est fournie pour mesurer avec précision la dose prescrite (voir notice d'emballage).
Si l'administration orale est inefficace, le passage à une forme pharmaceutique parentérale est indiquée. Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée; ceci est recommandé chez les patients qui présentent une absorption insuffisante du méthotrexate lors de l'administration orale ou qui tolèrent mal l'administration orale.

Contre-indications

·Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.
·Grossesse, allaitement.
·Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
·Aplasie médullaire sévère ou troubles de l'hématopoïèse.
·Mucite sévère.
·Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres affections hépatiques chroniques.
·Syndromes d'immunodéficience.
·Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques ou en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde et d'AJI.
Utilisation dans des domaines non oncologiques
·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus d'une fois par semaine.
Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
L'une des causes principales d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant, ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en exerçant la plus grande vigilance concernant une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
Il convient d'informer les patients du bénéfice potentiel et des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (y compris examens biologiques réguliers).
Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois par semaine et qu'une prise quotidienne par erreur de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.
Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
Supplémentation en acide folique
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement par le méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres immunosuppresseurs. La LEMP est une maladie potentiellement mortelle et doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.
Tératogénicité - risque pour la reproduction
Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Jylamvo, l'absence de grossesse doit être confirmée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».
Lyse tumorale
Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
Lymphome
Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser sans traitement après l'arrêt du méthotrexate. Si des lymphomes surviennent, le traitement doit être interrompu dans un premier temps et si le lymphome ne régresse pas, un traitement adapté doit être instauré.
Infections
Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir, dont l'évolution peut être mortelle. En présence d'infections actives, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une extrême prudence.
Vaccins
L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous méthotrexate.
En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.
Appareil gastro-intestinal
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite ulcérative et de déshydratation, des mesures de soutien doivent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée, car la survenue d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin est possible. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
Peau
Des cas de réactions cutanées graves, occasionnellement mortelles, comme un syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
Poumons
Des affections pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi que des épanchements pleuraux, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et ont déjà été rapportés à de faibles doses de 7,5 mg/semaine. Ces affections n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. Lors de la survenue de symptômes typiques tels qu'une toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
De plus, des cas d'hémorragie alvéolaire ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d'autres comorbidités. En cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire, un examen doit immédiatement être envisagé pour confirmer le diagnostic.
Reins
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
Tests de la fonction hépatique
Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives dans les tests de la fonction hépatique, les autres explorations non invasives de la fibrose hépatique, ou les biopsies hépatiques.
Des élévations transitoires des transaminases jusqu'à deux à trois fois le niveau normal maximal sont survenues chez 13 à 20 % des patients. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou une interruption du traitement.
Des modifications histologiques, une fibrose et, plus rarement, une cirrhose hépatique peuvent ne pas être précédées de tests de la fonction hépatique anormaux. Il existe des cas de cirrhoses avec des transaminases normales. C'est pourquoi il faut envisager l'utilisation de méthodes diagnostiques non invasives pour surveiller l'état du foie, en complément des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en fonction des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation excessive d'alcool antérieure, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète, l'obésité et une exposition antérieure à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu'un traitement prolongé par méthotrexate.
D'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être pris durant le traitement par méthotrexate qu'en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir « Interactions »). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques.
Une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de diabète insulinodépendant car, dans certains cas, une cirrhose hépatique s'est développée sans élévation des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.
Sang et organes hématopoïétiques
Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des modifications du système hématopoïétique. La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimales, la première entre le 4e et le 7e jour, la deuxième entre le 12e et le 21e jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que fièvre, infections et diverses hémorragies peuvent survenir. Pour le traitement des néoplasies, le traitement par le méthotrexate ne doit être poursuivi que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque de myélosuppression sévère. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
Examens de contrôle recommandés
Généraux
Avant le traitement, les investigations suivantes doivent être réalisées: hémogramme complet avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test de la fonction rénale et radiographie du thorax. Investigations à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
Examen de la cavité buccale et du pharynx à la recherche de modifications des muqueuses.
Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les 2 mois.
En général, il est recommandé de réaliser ces investigations plus fréquemment pendant le traitement antinéoplasique. Au début du traitement, en cas de modification de la posologie ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (p.ex. déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.
Test de la fonction pulmonaire
En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumopathie interstitielle), la réalisation d'un test de la fonction pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
Concentration de méthotrexate
Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation de la dose et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.
Les patients présentant certaines manifestations, de type épanchement pleural, ascites, occlusion gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.
Remarque concernant les excipients
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate d'éthyle (E214). Ceux-ci peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité (éventuellement retardées).
Ce médicament contient 0,0475 mg de sorbitol par 12,5 ml, équivalant à 0,0038 mg/ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
Ce médicament contient du dioxyde de soufre. Le dioxyde de soufre peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
Ce médicament contient 41,87 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par 12,5 ml, ce qui équivaut à 2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Générales
L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut à l'inverse provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration concomitante de certains AINS et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate, lesquels ont conduit à des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les AINS, y compris l'acide salicylique, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les AINS, y compris le salicylate, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de doses élevées de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. De ce fait, les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.
En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazole, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.
Association avec des cytostatiques
L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate, des effets indésirables neurologiques graves tels que céphalées, paralysie, coma et états similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate.
Association avec des antibiotiques
Les pénicillines et les sulfonamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.
Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.
Les sulfonamides, les tétracyclines, la pénicilline, la pristinamycine et le chloramphénicol peuvent en outre déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.
La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être co-administrées avec le méthotrexate à hautes doses, car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou diminution de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.
L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet toxique du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.
Association avec des antirhumatismaux
L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner la survenue d'effets secondaires en nombre accru.
La combinaison de méthotrexate avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénies.
Autres associations
Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.
Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folates ont été rapportées en cas d'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.
L'allopurinol peut diminuer l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.
Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. De ce fait, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.
En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été décrites.
L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
Radiothérapie
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.
Concentrés érythrocytaires
L'administration concomitante de concentrés érythrocytaires et de méthotrexate requiert la prudence: les patients ayant reçu des transfusions après des perfusions de méthotrexate de 24 h ont présenté des signes accrus de toxicité, éventuellement causés par des concentrations sériques élevées de méthotrexate sur une période plus prolongée.
Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)
Chez quelques patients atteints de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome à cellules T cutané) et suivant un traitement simultané par méthotrexate et PUVA (méthoxale et lumière UV), des cancers de la peau ont été rapportés.
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates («Posologie/Mode d'emploi»).
Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques
Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurées.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, toute grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.
Contraception chez les hommes
On ignore si le méthotrexate s'accumule dans le sperme. Dans des expérimentations animales, le méthotrexate s'est révélé génotoxique, si bien que le risque de répercussions génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Les preuves cliniques limitées ne suggèrent pas qu'il existe un risque accru de malformations ou de fausses couches lorsque le père a reçu du méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Concernant les doses plus élevées, les données ne sont pas suffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches après l'exposition paternelle.
Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients masculins sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement de l'homme par le méthotrexate et au moins 3 mois après la fin du traitement. Les hommes n'ont pas le droit de faire don de leur sperme pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement par le méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques doivent être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fœtus.
Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extrémités).
Le méthotrexate est un puissant tératogène humain qui augmente le risque d'avortements spontanés, de troubles de la croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
·Des avortements spontanés ont été observés chez 42,5% des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22,5%.
·Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6,6% des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4% des naissances vivantes ont été touchées.
Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse, mais il faut s'attendre à des taux supérieurs d'avortements spontanés et de malformations congénitales. Lorsque le méthotrexate avait été arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.
Allaitement
Comme il existe un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est également contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé mesuré était de 0,08/1.
Fertilité
Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l'ovogenèse, et peut diminuer la fertilité. Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certaines des manifestations décrites au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration. Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.
L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.
Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (basée principalement sur les signalements spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).
Infections et infestations
Occasionnels: Infections opportunistes (y compris décès).
Rares: Sepsis (y compris décès).
Cas rapportés de: Infections telles que pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (incl. pneumonie à cytomégalovirus).
Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.
Occasionnels: Hématopoïèse diminuée.
Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.
Très rares: Hypogammaglobulinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: appétit diminué.
Rares: Diabète.
Affections psychiatriques
Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).
Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).
Occasionnels: Hémiparésie.
Rares: Somnolence, parésie, trouble du langage, y compris dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration par voie orale).
Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles, douleurs, asthénie musculaire, paresthésies/hypoesthésies.
Fréquence inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur, crampes, encéphalopathie/leucoencéphalopathie.
Affections oculaires
Fréquents: Conjonctivite.
Rares: Vision floue, trouble visuel sévère.
Très rares: Cécité/perte de vision transitoires.
Affections cardiaques
Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite cardiaque.
Affections vasculaires
Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).
Très rares: Vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Toux (17%).
Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.
Rares: Pharyngite, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire.
Très rares: Broncho-pneumopathies chroniques obstructives.
Fréquence inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate était utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).
Occasionnels: Gêne abdominale, pancréatite.
Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
Très rares: Hématémèse.
Fréquence inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).
Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.
Très rares: Diminution de l'albumine sérique.
Cas isolés: Défaillance hépatique.
L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après une utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1,5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'obésité, le diabète et un âge avancé.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Alopécie (13%).
Fréquents: Rashes cutanés érythémateux, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.
Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Rares: Acné, ecchymoses, érythème polymorphe, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue renforcée de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.
Très rares: Furonculose, télangiectasies.
Fréquence inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques, exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.
Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent survenir à nouveau lors de l'utilisation de méthotrexate ( «recall reaction» - réaction de rappel).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.
Fréquence inconnue: Ostéonécrose.
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Néphropathie sévère, insuffisance rénale, protéinurie.
Rares: Dysurie.
Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: Trouble de la menstruation.
Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulement vaginal (vaginal discharge).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Fatigue (26%).
Fréquence inconnue: Pyrexie, frissons, malaise, Œdème.
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la sévérité des événements indésirables chez les enfants et les adolescents sont comparables au profil de sécurité observé dans la population adulte.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de méthotrexate peut survenir avec toutes les formes d'administration.
Signes et symptômes
Des surdosages – dont quelques-uns à issue fatale - ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine.
Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés ont été des réactions hématologiques et gastro-intestinales. Les symptômes comprennent aussi ceux pouvant survenir à des doses pharmacologiques (en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales) telles que leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, dépression médullaire, mucite, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés, en cas de dose auto-administrée contre la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Dans ces cas, un sepsis, un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.
Traitement
L'antidote d'un surdosage de méthotrexate est la leucovorine. Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire ou i.v. (injection en bolus ou perfusion). Chez les patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées, sub-iléus, etc.), pour lesquels l'absorption entérale n'est pas assurée, la leucovorine doit cependant être administrée par voie parentérale.
L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité de la leucovorine comme antidote diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6,5-7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 × 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4 × par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant pu être atteinte par hémodialyse aiguë intermittente avec un appareil de dialyse High-flux.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX03
Mécanisme d'action
Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduits et en raison d'une liaison relativement irréversible. Dans la cellule, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement supérieure à celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
Pharmacodynamique
En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.
Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.
L'action du méthotrexate peut être annulée par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N5-formyltétrahydrofolique).
L'utilisation de méthotrexate à hautes doses, suivie de leucovorine, est instaurée dans le cadre d'un traitement de patients présentant un ostéosarcome non métastatique. La justification d'un traitement par le méthotrexate à hautes doses se fonde à l'origine sur le concept du «sauvetage» sélectif des tissus normaux par la leucovorine. Les résultats de nouvelles études laissent à penser que le méthotrexate à hautes doses peut aussi surmonter une résistance au méthotrexate due à une modification du transport actif, une moindre affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, une plus forte concentration de dihydrofolate réductase par amplification génétique ou une moindre polyglutamisation du méthotrexate. Le véritable mécanisme d'action est inconnu.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Pharmacocinétique chez l'adulte
L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. À des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 h. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.
La biodisponibilité de 7,5 mg-15 mg de méthotrexate après administration orale n'est pas réduite par l'ingestion de nourriture. À des doses plus élevées, il a été rapporté que l'ingestion de nourriture, en particulier de produits laitiers, a provoqué un ralentissement important de l'absorption.
L'absorption du méthotrexate après administration intramusculaire est rapide et quasi-complète (76 à 100%), les concentrations sériques maximales sont atteintes après 0.25 à 2 h.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Les concentrations sériques maximales lors d'une administration orale de 6,3 à 24,5 mg/m2 de méthotrexate sont atteintes après 0,5 à 5 h.
Les données d'une étude randomisée menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile (âgés de 2,8 à 15,1 ans) indiquent que la biodisponibilité orale du méthotrexate est plus élevée à jeun. Chez les enfants atteints d'AJI, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique de méthotrexate en fonction du temps, normalisée à la dose, augmentait avec l'âge des enfants et était inférieure à celle déterminée chez les adultes. L'ASC normalisée à la dose du métabolite 7-hydroxyméthotrexate n'était pas dépendante de l'âge.
Distribution
Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.
Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.
La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses.
Métabolisme
Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate-polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être significative. La solubilité du 7- hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois inférieure en comparaison de celle de la substance de départ. Après administration orale, le méthotrexate est en partie métabolisé dans la flore intestinale.
Élimination
L'élimination se fait en trois phases.
La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 h; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 h.
L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, le taux de clairance étant cependant soumis à de grandes fluctuations et généralement plus limité à hautes doses.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rétention liquidienne
En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.
Patients âgés
Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23-95%). Pour des doses de méthotrexate de 6,3 à 30 mg/m², une demi-vie terminale de 0,7 à 5,8 h a été observée. L'enfant de 1 à 4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.

Données précliniques

La DL50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et de 6 à 25 mg/kg chez les rats. La DL50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé par le méthotrexate.
Carcinogénicité
Au cours d'études sur une série de modèles animaux, aucun signe manifeste de potentiel carcinogène du méthotrexate n'a été observé. Des lésions chromosomiques ont été retrouvées sur des cellules somatiques animales et sur des cellules humaines de moelle osseuse; la signification clinique de ces lésions reste incertaine.
Toxicité sur la reproduction
Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucun autre médicament ne doit être mélangé à Jylamvo.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
3 mois.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Manipulation des cytostatiques
Lors de la manipulation de Jylamvo, de la préparation des solutions et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
Toutes les personnes manipulant du méthotrexate doivent se laver les mains avant et après l'administration d'une dose. Afin de réduire le risque d'exposition, les parents et les soignants doivent porter des gants à usage unique lors de la manipulation du méthotrexate.
Tout contact avec la peau ou les muqueuses doit être évité.
Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver immédiatement et abondamment la zone de contact à l'eau et au savon. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment à l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.
Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.
Les femmes enceintes, qui envisagent de l'être ou qui allaitent ne doivent pas manipuler le méthotrexate.
Il convient de recommander aux parents, aux soignants et aux patients de conserver le méthotrexate hors de portée des enfants, de préférence dans une armoire fermée.
Une ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Conserver le flacon bien fermé pour préserver l'intégrité du médicament et minimiser le risque de renversement accidentel.
Les précautions d'usage doivent être appliquées lors de la manipulation de cytostatiques.
Instruction d'emploi de la seringue fournie dans l'emballage
1.Enfiler des gants à usage unique avant de manipuler le médicament.
2.Agiter le flacon.
3.Retirer le bouchon du flacon et enfoncer fermement l'adaptateur dans le goulot du flacon.
4.Enfoncer l'embout de la seringue pour administration orale dans le trou de l'adaptateur.
5.Retourner le flacon.
6.Tirer LENTEMENT sur le piston de la seringue de façon à aspirer le médicament du flacon dans la seringue jusqu'à ce que la partie LA PLUS LARGE du piston de la seringue blanche soit alignée avec la marque noire figurant sur la seringue et correspondant à la dose requise. NE PAS mesurer jusqu'à l'extrémité étroite du piston. Si des bulles d'air sont présentes dans la seringue, recommencer l'opération jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de bulles d'air.
7.Remettre le flacon à l'endroit et retirer avec précaution la seringue de l'adaptateur, en tenant la seringue par le corps et non par le piston.
8.Vérifier que la dose dans la seringue est correcte.
9.S'assurer que le patient est assis bien droit ou est debout avant d'administrer le médicament.
10. Placer prudemment l'embout de la seringue dans la bouche du patient et le diriger vers la face interne de la joue.
11.Pousser lentement et prudemment le piston pour injecter avec précaution le médicament contre la face interne de la joue. NE PAS pousser trop fort sur le piston et ne PAS injecter le médicament dans le fond de la bouche ou de la gorge, car cela peut provoquer un haut-le-cœur. Le piston doit être tiré doucement vers l'arrière jusqu'à ce qu'il retrouve sa position initiale et qu'un déclic se fasse entendre.
12.Retirer la seringue de la bouche du patient.
13.Demander au patient d'avaler le médicament, puis de boire un peu d'eau; s'assurer qu'il ne reste pas de médicament dans sa bouche.
14.Revisser le bouchon sur le flacon tout en laissant l'adaptateur dans le flacon. S'assurer que le flacon est bien fermé.
15.Laver la seringue immédiatement après utilisation à l'eau fraîche, chaude et savonneuse et la rincer soigneusement. Maintenir la seringue sous l'eau et tirer puis poussez plusieurs fois le piston jusqu'à ce que toute trace du médicament ait été éliminée de l'intérieur de la seringue, y compris de l'embout. Séparer ensuite le piston du corps de la seringue et laver ceux-ci soigneusement à l'eau chaude savonneuse. Les rincer ensuite abondamment à l'eau FROIDE, puis les secouer pour éliminer l'excès d'eau et enfin, les essuyer avec une serviette en papier propre. Conserver le piston et le corps de la seringue dans un récipient propre et sec avec le médicament et les réassembler avant l'utilisation suivante. Toutes les parties de la seringue doivent être complètement sèches avant d'être utilisées pour la dose suivante.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Numéro d’autorisation

68411 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 60 ml de solution buvable avec un adaptateur pour flacon en LDPE et une seringue pour administration orale. [A]

Titulaire de l’autorisation

Ideogen AG, Freienbach

Mise à jour de l’information

Août 2023