Interactions

Générales
L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut à l'inverse provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration concomitante de certains AINS et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate, lesquels ont conduit à des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les AINS, y compris l'acide salicylique, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les AINS, y compris le salicylate, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de doses élevées de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. De ce fait, les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.
En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazole, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.
Association avec des cytostatiques
L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate, des effets indésirables neurologiques graves tels que céphalées, paralysie, coma et états similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate.
Association avec des antibiotiques
Les pénicillines et les sulfonamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.
Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.
Les sulfonamides, les tétracyclines, la pénicilline, la pristinamycine et le chloramphénicol peuvent en outre déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.
La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être co-administrées avec le méthotrexate à hautes doses, car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou diminution de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.
L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet toxique du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.
Association avec des antirhumatismaux
L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner la survenue d'effets secondaires en nombre accru.
La combinaison de méthotrexate avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénies.
Autres associations
Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.
Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folates ont été rapportées en cas d'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.
L'allopurinol peut diminuer l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.
Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. De ce fait, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.
En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été décrites.
L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
Radiothérapie
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.
Concentrés érythrocytaires
L'administration concomitante de concentrés érythrocytaires et de méthotrexate requiert la prudence: les patients ayant reçu des transfusions après des perfusions de méthotrexate de 24 h ont présenté des signes accrus de toxicité, éventuellement causés par des concentrations sériques élevées de méthotrexate sur une période plus prolongée.
Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)
Chez quelques patients atteints de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome à cellules T cutané) et suivant un traitement simultané par méthotrexate et PUVA (méthoxale et lumière UV), des cancers de la peau ont été rapportés.
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates («Posologie/Mode d'emploi»).
Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques
Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurées.