Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques ou en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde et d'AJI.
Utilisation dans des domaines non oncologiques
·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus d'une fois par semaine.
Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
L'une des causes principales d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant, ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en exerçant la plus grande vigilance concernant une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
Il convient d'informer les patients du bénéfice potentiel et des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (y compris examens biologiques réguliers).
Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois par semaine et qu'une prise quotidienne par erreur de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.
Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
Supplémentation en acide folique
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement par le méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres immunosuppresseurs. La LEMP est une maladie potentiellement mortelle et doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.
Tératogénicité - risque pour la reproduction
Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Jylamvo, l'absence de grossesse doit être confirmée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».
Lyse tumorale
Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
Lymphome
Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser sans traitement après l'arrêt du méthotrexate. Si des lymphomes surviennent, le traitement doit être interrompu dans un premier temps et si le lymphome ne régresse pas, un traitement adapté doit être instauré.
Infections
Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir, dont l'évolution peut être mortelle. En présence d'infections actives, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une extrême prudence.
Vaccins
L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous méthotrexate.
En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.
Appareil gastro-intestinal
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite ulcérative et de déshydratation, des mesures de soutien doivent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée, car la survenue d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin est possible. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
Peau
Des cas de réactions cutanées graves, occasionnellement mortelles, comme un syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
Poumons
Des affections pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi que des épanchements pleuraux, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et ont déjà été rapportés à de faibles doses de 7,5 mg/semaine. Ces affections n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. Lors de la survenue de symptômes typiques tels qu'une toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
De plus, des cas d'hémorragie alvéolaire ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d'autres comorbidités. En cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire, un examen doit immédiatement être envisagé pour confirmer le diagnostic.
Reins
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
Tests de la fonction hépatique
Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives dans les tests de la fonction hépatique, les autres explorations non invasives de la fibrose hépatique, ou les biopsies hépatiques.
Des élévations transitoires des transaminases jusqu'à deux à trois fois le niveau normal maximal sont survenues chez 13 à 20 % des patients. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou une interruption du traitement.
Des modifications histologiques, une fibrose et, plus rarement, une cirrhose hépatique peuvent ne pas être précédées de tests de la fonction hépatique anormaux. Il existe des cas de cirrhoses avec des transaminases normales. C'est pourquoi il faut envisager l'utilisation de méthodes diagnostiques non invasives pour surveiller l'état du foie, en complément des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en fonction des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation excessive d'alcool antérieure, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète, l'obésité et une exposition antérieure à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu'un traitement prolongé par méthotrexate.
D'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être pris durant le traitement par méthotrexate qu'en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir « Interactions »). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques.
Une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de diabète insulinodépendant car, dans certains cas, une cirrhose hépatique s'est développée sans élévation des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.
Sang et organes hématopoïétiques
Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des modifications du système hématopoïétique. La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimales, la première entre le 4e et le 7e jour, la deuxième entre le 12e et le 21e jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que fièvre, infections et diverses hémorragies peuvent survenir. Pour le traitement des néoplasies, le traitement par le méthotrexate ne doit être poursuivi que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque de myélosuppression sévère. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
Examens de contrôle recommandés
Généraux
Avant le traitement, les investigations suivantes doivent être réalisées: hémogramme complet avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test de la fonction rénale et radiographie du thorax. Investigations à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
Examen de la cavité buccale et du pharynx à la recherche de modifications des muqueuses.
Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les 2 mois.
En général, il est recommandé de réaliser ces investigations plus fréquemment pendant le traitement antinéoplasique. Au début du traitement, en cas de modification de la posologie ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (p.ex. déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.
Test de la fonction pulmonaire
En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumopathie interstitielle), la réalisation d'un test de la fonction pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
Concentration de méthotrexate
Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation de la dose et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.
Les patients présentant certaines manifestations, de type épanchement pleural, ascites, occlusion gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.
Remarque concernant les excipients
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate d'éthyle (E214). Ceux-ci peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité (éventuellement retardées).
Ce médicament contient 0,0475 mg de sorbitol par 12,5 ml, équivalant à 0,0038 mg/ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
Ce médicament contient du dioxyde de soufre. Le dioxyde de soufre peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
Ce médicament contient 41,87 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par 12,5 ml, ce qui équivaut à 2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.