Pharmacocinétique

Absorption
Absorption après injection intramusculaire
L'absorption du midazolam à partir du tissu musculaire est rapide et totale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 30 minutes. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.
Distribution
Lorsque le midazolam est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques, en majorité à l’albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
Il a été prouvé que, chez l’être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour les transporteurs de principes actifs.
Métabolisme
Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi αhydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Le 1’-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).
Élimination
Chez le sujet jeune sain, la demi-vie d’élimination du midazolam est comprise entre une heure et demie et deux heures et demie. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Par conséquent, après l’administration du midazolam, les concentrations de la substance mère et du métabolite principal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam est de l’ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d’1’-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus. L’administration répétée de midazolam n’induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez les personnes de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut être quadruplée.
Enfants
La demi-vie d’élimination (t½) après administrations i.v. chez l’enfant de 3-10 ans est plus courte que chez l’adulte (1 – 1,5 h). Cette différence correspond à une clairance métabolique accrue chez l’enfant.
Patients présentant un excès pondéral
La demi-vie moyenne est plus élevée chez les patients présentant un excès pondéral que chez ceux de poids normal (8,4 contre 2,7 heures). Ceci est dû à un volume de distribution rapporté au poids corporel total plus élevé d’environ 50%. L’élimination n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant un excès pondéral par rapport à ceux de poids normal.
Insuffisants hépatiques
La clairance peut être réduite chez le patient cirrhotique et la demi-vie d’élimination peut être plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du midazolam libre n’est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères. Le principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1’hydroxymidazolam glucuronide, qui est éliminé par les reins, s’accumule chez les patients insuffisants rénaux sévères. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam devra donc être utilisé avec une grande prudence et la dose devra être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’action souhaitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Utilisation chez les groupes à haut risque – Insuffisance rénale»).
Patients gravement malades
Chez les patients gravement malades, la demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée.
Insuffisants cardiaques
Chez l’insuffisant cardiaque, la demi-vie d’élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).