Propriétés/Effets

Code ATC
J02AX04
Mécanisme d'action
Le diacétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis. Le diacétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et de nombreuses levures, qui n'est pas présent dans les cellules de mammifères.
Microbiologie
Des études pharmacologiques montrent une activité in vitro de la caspofungine vis-à-vis de différentes espèces d'Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) ainsi que de différentes espèces de Candida (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).
La sensibilité a été déterminée à l'aide d'une forme modifiée des deux méthodes M38-A2 (pour les espèces d'Aspergillus) et M27-A3 (pour les espèces de Candida) du CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, anciennement National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS).
Des techniques standardisées pour déterminer la sensibilité des levures ont été établies par l'EUCAST.
Il n'existe pas de seuils établis pour la caspofungine vis-à-vis des espèces de Candida selon la méthode de l'EUCAST (European Comittee for Antimicrobial Susceptibility Testing).
Au cours du traitement, des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez quelques patients. Le mécanisme de résistance identifié jusqu'à présent concernait des mutations du gène FKS1/2. Les infections par des souches de Candida présentant cette mutation étaient en corrélation avec des résultats cliniques insuffisants.
Aucune interprétation standardisée pour les seuils concernant les espèces d'Aspergillus ou d'autres champignons filamenteux n'a été établie avec utilisation des méthodes du CLSI ou de l'EUCAST.
Le développement d'une résistance à la caspofungine a été constaté in vitro chez Aspergillus spp. Des résistances à la caspofungine ont été observées dans le cadre de l'expérience clinique auprès de patients souffrant d'aspergillose invasive. Le mécanisme de résistance est encore inconnu.
L'incidence du développement d'une résistance est faible dans les différents isolats cliniques de Candida et d'Aspergillus spp.
Pharmacodynamique
Aucune information.
Efficacité clinique
Les résultats d'études effectuées auprès d'adultes sont présentés pour les différentes indications. Les résultats des études effectuées auprès d'enfants ou d'adolescents sont présentés ensuite.
Traitement empirique chez des patients adultes avec fièvre et neutropénie
Une étude clinique a inclus au total 1111 patients présentant une fièvre prolongée et une neutropénie. Ces patients ont été traités soit avec 50 mg de caspofungine par jour à la suite d'une dose initiale de 70 mg, soit avec 3,0 mg/kilo/jour d'amphotéricine liposomale. Les patients inclus dans cette étude avaient reçu une chimiothérapie en raison de tumeurs malignes ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentaient une neutropénie (<500 cellules/mm3 depuis 96 heures) et de la fièvre (>38,0 °C), qui ne répondaient pas à un traitement antibactérien. Les patients traités en même temps à la ciclosporine avaient été exclus de ces études (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Les patients devaient être traités jusqu'à la rémission de la neutropénie, au maximum durant 28 jours. Les patients atteints d'une mycose avérée pouvaient toutefois être traités pendant plus longtemps. Si le médicament était bien toléré, que la fièvre d'un patient persistait et que l'état clinique s'aggravait après cinq jours de traitement, la dose pouvait être portée à 70 mg de caspofungine par jour (13,3% des patients traités) ou 5,0 mg/kg/jour d'amphotéricine liposomale (14,3% des patients traités).
Pour être considéré comme un répondeur, un patient devait remplir les 5 critères suivants de façon cumulative: (1) traitement efficace de toute mycose présente au moment de l'inclusion dans l'étude mais prouvée plus tard (infection au début de l'étude), (2) pas d'apparition de mycoses durant l'administration de la médication d'étude ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement, (3) une survie de 7 jours après la fin du traitement étudié, (4) pas d'interruption de la médication d'étude suite à une toxicité médicamenteuse ou à un manque d'efficacité, (5) la disparition de la fièvre durant la neutropénie. 1095 patients ont été inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité MITT (Modified Intention-To-Treat): Caspofungine (33,9%) était tout aussi efficace que l'amphotéricine liposomale (33,7%) [différence de 0,2% (intervalle de confiance de 95,2% [IC] –5,6; 6,0)] et présentait des résultats significativement meilleurs que l'amphotéricine liposomale en ce qui concerne le nombre de patients dont l'infection initiale avait été traitée efficacement (caspofungine 51,9% [14/27], amphotéricine liposomale 25,9% [7/27]) et en ce qui concerne le pourcentage de patients n'ayant pas interrompu prématurément le traitement d'étude en raison d'une toxicité ou d'un manque d'efficacité (caspofungine 89,7% [499/556], amphotéricine liposomale 85,5% [461/539]). Les taux de réponse à la caspofungine et à l'amphotéricine liposomale étaient de 41,7% (5/12) et de 8,3% (1/12) pour les infections initiales à Aspergillus et de 66,7% (8/12) et 41,7% (5/12) pour les infections à Candida.
Candidose invasive
239 patients ont été inclus dans une étude pivot destinée à comparer l'amphotéricine B et la caspofungine dans le traitement de la candidose invasive. 24 patients (11%) présentaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents étaient ceux d'une candidémie (83%, N=186) et d'une péritonite à Candida (8%; N=19); les patients souffrant d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l'étude; une endophtalmite démontrée par une culture positive était présente chez un patient au début de l'étude. Après une dose initiale de 70 mg, les patients ont reçu des doses journalières de 50 mg de caspofungine, alors que l'amphotéricine B a été administrée à des doses situées entre 0,6 et 0,7 mg/kg/jour chez les patients non neutropéniques et à des doses situées entre 0,7 et 1,0 mg/kg/jour chez les patients neutropéniques. Un succès thérapeutique exigeait aussi bien une disparition des symptômes cliniques de l'infection à Candida qu'une éradication de Candida des échantillons microbiologiques. 224 patients ont été inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité pour la réponse après la fin du traitement intraveineux avec la médication étudiée. Les taux de réponse dans le traitement de la candidose invasive étaient comparables pour la caspofungine (73% [80/109]) et l'amphotéricine B (62% [71/115]). 185 patients ayant reçu le traitement intraveineux avec la médication étudiée durant 5 jours au moins ont été intégrés dans une analyse pré-définie de l'efficacité destinée à soutenir l'analyse primaire. Dans le cadre de cette analyse, la caspofungine (taux de réponse de 81% [71/88]) était statistiquement supérieure à l'amphotéricine B (65% [63/97]) à la fin de la thérapie intraveineuse. Chez les patients souffrant de candidémie, les taux de réponse lors de l'analyse primaire de l'efficacité à la fin de la thérapie intraveineuse avec la médication étudiée étaient de 72% (66/92) dans le groupe caspofungine et de 63% (59/94) dans le groupe amphotéricine B. Dans le cadre de l'analyse pré-définie sur l'efficacité destinée à soutenir l'analyse primaire, les taux de réponse étaient de 80% (57/71) dans le groupe caspofungine et de 65% (51/79) dans le groupe amphotéricine B. Dans le cadre des deux analyses, la caspofungine utilisée dans le traitement de la candidémie était comparable à l'amphotéricine B à la fin de la thérapie intraveineuse.
Dans une deuxième étude randomisée de phase III effectuée en double aveugle, 204 patients avec une candidose invasive objectivée ont été traités avec des doses quotidiennes de 50 mg (après une dose initiale de 70 mg par jour) ou de 150 mg de caspofungine. Les patients avec suspicion d'endocardite, méningite ou ostéomyélite à Candida étaient exclus, de même que les patients ayant été réfractaires à d'autres antifongiques. Les critères diagnostiques et les paramètres d'efficacité examinés et analysés dans cette étude étaient comparables à ceux de l'étude décrite ci-dessus. Il s'agissait essentiellement d'une étude de sécurité dans le cadre de laquelle l'efficacité n'a été examinée qu'en tant que critère secondaire. Aucune différence significative du taux de réponse à la fin du traitement par caspofungine n'a été constatée entre les deux groupes de traitement:
72% (73/102) dans le groupe sous caspofungine 50 mg et 78% (74/95) dans le groupe sous caspofungine 150 mg (différence de 6,3% [IC à 95%: -5,9; 18,4]).
La sécurité et la tolérance ont été comparables entre les deux groupes de dosage. La mortalité a été de 33,0% dans le groupe traité à la dose élevée et de 28,8% dans le groupe traité à la dose standard (différence statistiquement non significative).
Candidose oesophagienne
Trois études comparatives avec un total de 393 patients ont été réalisées afin de déterminer l'efficacité de la caspofungine dans le traitement de la candidose oesophagienne. Tous les patients de toutes les études présentaient une candidose oesophagienne microbiologiquement objectivée et associée aux symptômes cliniques correspondants, et la plupart des patients souffraient du sida à un stade avancé (nombre de cellules CD4 inférieur à 50/mm3). Dans toutes les études, une réponse positive nécessitait l'absence complète de symptômes et une amélioration endoscopique significative en l'espace de 5 à 7 jours après la fin du traitement. Dans le cadre d'une étude randomisée menée en double aveugle, des patients souffrant de candidose oesophagienne ont été traités durant 7 à 21 jours avec 50 mg de caspofungine par jour ou avec 200 mg de fluconazole i.v. par jour. Le pourcentage de patients ayant connu un succès thérapeutique était statistiquement comparable: 81,5% (66/81) sous caspofungine et 85,1% (80/94) sous le fluconazole, ce qui correspond à une différence de 3,6% (IC à 95%: -14,7; 7,5). Les pourcentages de patients ayant présenté une amélioration des symptômes (caspofungine 90% vs. fluconazole 89%) ou une amélioration des résultats endoscopiques (caspofungine 85% vs. fluconazole 90%) étaient également statistiquement comparables.
Dans le cadre de deux études de phase II menées en double aveugle, destinées à déterminer la dose, 3 doses différentes de caspofungine (35 mg, 50 mg et 70 mg par jour) et l'amphotéricine B (0,5 mg/kg par jour) ont été examinées. Dans la première étude, le taux de réponse de la caspofungine (50 mg par jour) était de 74% (34/46), celui de l'amphotéricine B était de 63% (34/54). Dans la deuxième étude, le taux de réponse de la caspofungine (50 mg par jour) était de 90% (18/20), celui de l'amphotéricine B de 61% (14/23). Des doses supérieures à 50 mg de caspofungine n'ont pas démontré de bénéfice supplémentaire dans le traitement de la candidose oesophagienne.
Les données sur l'efficacité de caspofungine lors d'infections oesophagiennes à Candida réfractaires au fluconazole sont limitées. Caspofungine a été associé à un succès thérapeutique pour 7 infections à C. albicans sur 10 n'ayant pas répondu après 7 jours à au moins 200 mg de fluconazole.
Candidose oropharyngée (COP)
Il n'existe aucune étude contrôlée randomisée destinée à démontrer l'efficacité lors de COP. Les données suggérant une efficacité du traitement proviennent de 2 groupes de patients. Le premier groupe ne souffrait que de COP (N=52), le deuxième groupe souffrait aussi bien de COP que de candidose oesophagienne (N=122). Dans les deux groupes, le succès thérapeutique a été défini comme une rémission complète de tous les symptômes de l'affection oropharyngée et de toutes les lésions visibles.
Les patients qui souffraient exclusivement de COP ont été traités durant 7 à 10 jours soit avec caspofungine (N=40), soit avec l'amphotéricine B (N=12).
Quatorze des 40 patients ayant reçu caspofungine ont été traités avec la dose recommandée de 50 mg par jour. Le taux de succès aux jours 3 à 4 après le traitement était de 93% (13/14) pour caspofungine (50 mg/jour) et de 67% (8/12) pour l'amphotéricine B (0,5 mg/kg/jour). Des doses supérieures à 50 mg de caspofungine (70 mg/jour) n'ont pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire dans le traitement de la COP.
Dans le cadre de l'étude ayant examiné la non-infériorité de caspofungine par rapport au fluconazole dans le traitement de la candidose oesophagienne, un sousgroupe de patients (N=122) souffrait de candidose aussi bien oropharyngée qu'oesophagienne. Le taux de réponse de la candidose oropharyngée 5 à 7 jours après la fin du traitement était de 71,4% (40/56) dans le groupe traité par caspofungine et de 83,3% (55/66) dans le groupe traité au fluconazole. Le taux de rechute, déterminé 14 et 28 jours après la fin du traitement chez les patients ayant connu un succès thérapeutique, était de 42,5% (17/40) dans le groupe traité par caspofungine et de 13,2% (7/53) dans le groupe traité au fluconazole 14 jours après la fin du traitement, et de 59% (23/39) pour caspofungine et de 35,3% (18/51) pour le fluconazole au bout de 28 jours.
Aspergillose invasive
La sécurité, l'innocuité et l'efficacité de caspofungine ont été étudiées chez 69 patients âgés de 18 à 80 ans souffrant d'aspergillose invasive (poumons, disséminée, sinus nasaux ou système nerveux central) dans le cadre d'une étude ouverte non comparative. L'étude comportait des patients qui soit ne répondaient pas à l'un (des) autre(s) traitement(s) antifongique(s) – amphotéricine B, formulations lipidiques de l'amphotéricine B, itraconazole – (progression de la maladie ou absence d'amélioration avec d'autres traitements) soit ne le(s) supportaient pas (néphrotoxicité, réactions dues à la perfusion ou autres réactions aiguës). Le diagnostic d'aspergillose invasive a été établi selon les critères du Mycoses Study Group. Chez les patients présentant une affection pulmonaire, l'aspergillose invasive devait être confirmée soit par un test tissulaire histopathologique positif, soit par la culture positive d'un tissu obtenu par une méthode invasive ou alors, en cas de preuve radiologique positive, sa présence devait être étayée par une culture positive d'un lavage broncho-alvéolaire ou d'un crachat, par la mise en évidence de l'antigène dans un ELISA (Galactomannan enzyme-linked immunoabsorbent assay) et/ou par une amplification en chaîne par polymérase (ACP). Chez les patients présentant une atteinte extra-pulmonaire, l'aspergillose invasive devait être démontrée sur le plan histologique. 84% des patients n'avaient pas répondu à un traitement antifongique antérieur et la plupart des patients souffraient de malignomes hématologiques ou avaient subi une transplantation allogène de moelle osseuse.
Les patients ont reçu une dose initiale de 70 mg de caspofungine et, par la suite, des doses de 50 mg par jour. La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, dans une fourchette allant de 1 à 162 jours.
Le succès thérapeutique a été défini comme une régression complète (réponse complète) ou comme une amélioration cliniquement significative (réponse partielle) de tous les symptômes subjectifs et objectifs et des radiographies correspondantes. Une maladie stable, non progressive, a été considérée comme un échec thérapeutique.
Tous les patients ont été évalués par un comité d'experts indépendants et 63 d'entre eux ont été inclus dans l'analyse de l'efficacité.
Le taux de réponse a été de 41% (26/63) chez les patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine et de 50% (26/52) chez les patients traités plus de 7 jours à la caspofungine. Le taux de succès thérapeutique a été de 36% (19/53) chez les patients n'ayant pas répondu à d'autres traitements et de 70% (7/10) chez les patients n'ayant pas toléré ces traitements.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de caspofungine ont été examinées dans deux études prospectives multicentriques auprès d'enfants et d'adolescents (âgés de 3 mois à 17 ans).
La première étude était une étude randomisée en double aveugle qui a comparé caspofungine (50 mg/m2 i.v. une fois par jour, avec une dose initiale de 70 mg/m2 le 1er jour [sans dépasser une dose totale de 70 mg par jour]) et AmBisome (3 mg/kg i.v. par jour) en tant que traitement empirique chez 82 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans et présentant une fièvre persistante et une neutropénie [randomisation dans un rapport de 2:1 (56 patients sous caspofungine, 26 sous AmBisome®)]. La conception de l'étude et les critères d'efficacité étaient similaires à ceux de l'étude auprès de patients adultes (cf. Études cliniques, Traitement empirique chez des patients adultes présentant de la fièvre et une neutropénie). Les patients ont été stratifiés par catégories de risque; les patients à risque élevé s'étaient soumis à une transplantation allogénique de cellules souches ou avaient subi une récidive de leucémie aiguë.
27% des patients des deux groupes de traitement étaient à risque élevé. Les taux de succès global dans la population MITT, ajustés pour les catégories de risque, ont été les suivants: 46% (26/56) pour caspofungine et 32% (8/25) pour AmBisome®. Les patients de la catégorie à «risque élevé» ont atteint un taux de réponse de 60% (9/15) dans le groupe traité par caspofungine et de 0% (0/7) dans le groupe traité par AmBisome®.
La deuxième étude était une étude prospective ouverte non-comparative qui a examiné l'efficacité et la sécurité de la caspofungine chez des enfants et adolescents (âgés de 3 mois à 17 ans) souffrant d'une candidose invasive, d'une candidose oesophagienne ou d'une aspergillose invasive (traitement de dernier recours). Cette étude a appliqué des critères de diagnostic basés sur les critères établis de la classification EORTC/MSG pour les infections établies ou suspectées. Ces critères étaient similaires à ceux utilisés dans les études auprès d'adultes traités dans ces indications. De façon analogue, les critères d'efficacité et les moments où se sont effectuées les évaluations de cette étude étaient similaires à ceux choisis dans les études correspondantes chez les adultes. Tous les patients ont reçu caspofungine 50 mg/m2 i.v. une fois par jour après une dose initiale de 70 mg/m2 le 1 jour (sans dépasser 70 mg par jour). Sur les 49 patients ayant reçu caspofungine , 48 ont été inclus dans l'analyse MITT. Sur ces 48 patients, 37 avaient une candidose invasive, 10 une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose oesophagienne. Les analyses MITT ont constaté les taux de réponse suivants à la fin du traitement à la caspofungine: 81% (30/37) chez les patients avec une candidose invasive, 50% (5/10) chez les patients avec une aspergillose invasive et 100% (1/1) chez le patient avec une candidose oesophagienne.