Pharmacocinétique

Distribution
La caspofungine est essentiellement liée à l'albumine (environ 97%). La distribution dans les tissus joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique de la caspofungine et en détermine la clairance plus que l'élimination ou le métabolisme. La distribution dans les tissus a atteint un pic entre 1,5 et 2 jours après l'administration de la dose. Une pénétration dans le cerveau n'a pas été démontrée.
Métabolisme
La caspofungine est métabolisée lentement par hydrolyse et N-acétylation. La caspofungine subit également une dégradation spontanée avec ouverture du cycle. Après une dose unique de caspofungine marquée au [3H], il apparaît ≥5 jours après l'administration un taux faible (≤7 picomoles/mg de protéine ou ≤1,3% de la dose) d'une substance liée de manière covalente aux protéines plasmatiques, attribuée à deux produits réactifs intermédiaires apparaissant durant la dégradation de la caspofungine. La suite du métabolisme comprend l'hydrolyse en acides aminés constitutifs et leurs dérivés, y compris la dihydroxyhomotyrosine et la N-acétyl-dihydroxyhomotyrosine. Ces deux dérivés de la tyrosine ne se trouvent que dans l'urine, ce qui laisse supposer une clairance rapide par les reins.
Des études in vitro montrent que la caspofungine n'est pas un inhibiteur des enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du système du cytochrome P450. La caspofungine n'est pas un substrat de la glycoprotéine P et est un substrat faible des enzymes du cytochrome P450.
Élimination et excrétion
L'élimination plasmatique de la caspofungine est lente, avec une clairance située entre 10 et 12 ml/min.
La courbe d'élimination de la caspofungine est multiphasique. Une brève phase alpha intervient immédiatement après la perfusion, suivie d'une phase bêta avec une demi-vie de 9 à 11 heures. Une phase gamma supplémentaire apparaît également avec une demi-vie allant de 40 à 50 heures. Près de 75% d'une dose radiomarquée ont été retrouvés; 41% de la dose ont été retrouvés dans les urines et 34% dans les fèces. La biotransformation et l'excrétion de la caspofungine sont très faibles durant les 30 premières heures qui suivent l'administration. L'élimination s'effectue lentement et la demi-vie terminale de la radioactivité a été de 12 jours. Une faible quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe ou de l'appartenance ethnique n'est nécessaire.
Patients âgés
Après administration d'une dose unique de 70 mg de caspofungine, les concentrations plasmatiques de la caspofungine chez des hommes et femmes âgés sains (≥65 ans) ne sont que légèrement accrues (augmentation de l'AUC d'environ 28%) en comparaison avec des volontaires jeunes de sexe masculin.
L'âge n'est pas un facteur déterminant de la cinétique de la caspofungine chez les patients sous traitement empirique ou présentant une candidose invasive.
Insuffisance rénale
Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), l'AUC de la caspofungine après une dose unique de 70 mg était supérieure de 55% environ à celle des volontaires sains. Dans le cadre d'une étude de deux semaines avec des doses multiples (70 mg le 1er jour, suivis de 50 mg par jour), les concentrations plasmatiques chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère étaient légèrement plus élevées (AUC plus élevée de 19 à 25%) aux jours 7 et 14 par rapport au groupe témoin. Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ont présenté, après une dose unique de 70 mg, une hausse moyenne de l'AUC de près de 76% par rapport au groupe témoin (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9).
Enfants et adolescents
Caspofungine a été examiné dans cinq études prospectives auprès d'enfants et d'adolescents de moins de 18 ans, dont trois études pharmacocinétiques pédiatriques (étude initiale auprès d'adolescents [âgés de 12 à 17 ans] et d'enfants [âgés de 2 à 11 ans], suivie d'une étude auprès de patients plus jeunes [âgés de 3 à 23 mois] et d'une étude auprès de nouveau-nés et de nourrissons [<3 mois]).
·Chez les adolescents (de 12 à 17 ans) traités par 50 mg/m2 de caspofungine par jour (dose maximale de 70 mg par jour au total), l'AUC0-24h plasmatique de la caspofungine était globalement comparable à celle d'adultes traités par 50 mg par jour. Tous les adolescents ont reçu des doses de >50 mg par jour; 6 des 8 adolescents inclus ont reçu la dose maximale de 70 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de caspofungine étaient plus faibles chez ces adolescents que chez les adultes traités par 70 mg par jour (dose la plus souvent utilisée chez les adolescents).
·Chez les enfants (de 2 à 11 ans) traités par 50 mg/m2 de caspofungine par jour (dose maximale de 70 mg par jour au total), l'AUC0-24h plasmatique de la caspofungine après l'administration de doses multiples était comparable à celle d'adultes traités par 50 mg par jour. Le premier jour de l'administration, l'AUC0-24h était légèrement plus grande chez les enfants que chez les adultes (augmentation de 37% pour la dose de 50 mg/m2/jour en comparaison avec 50 mg/jour). Les valeurs de l'AUC0-24h du 1er jour étaient cependant plus faibles chez ces enfants que chez les adultes à l'état stationnaire.
·Chez les jeunes enfants (de 3 à 23 mois) traités par 50 mg/m2 de caspofungine par jour (dose maximale de 70 mg par jour au total), l'AUC0-24h plasmatique de la caspofungine après l'administration de doses multiples était comparable à celle d'adultes traités par 50 mg de caspofungine par jour.Comme les enfants plus âgés, ces jeunes enfants traités par 50 mg/m2/jour de caspofungine avaient eux aussi une AUC0-24h légèrement augmentée le 1er jour en comparaison avec les adultes traités à la dose standard de 50 mg par jour. Les résultats pharmacocinétiques chez les jeunes enfants (âgés de 3 à 23 mois) traités par 50 mg/m2/jour de caspofungine étaient comparables aux résultats pharmacocinétiques observés chez les enfants plus grands (âgés de 2 à 11 ans) soumis au même schéma thérapeutique.
·Chez les nouveaunés et nourrissons (<3 mois) traités par 25 mg/m2 de caspofungine par jour, les pics de concentration de la caspofungine (C1h) et la concentration minimale de la caspofungine (C24h) après administration de doses multiples étaient comparables aux valeurs observées chez les adultes traités par 50 mg de caspofungine par jour. Le jour 1, la C1h de ces nouveau-nés et nourrissons était comparable à celle des adultes et la C24h était légèrement augmentée (36%). Vu le faible nombre d'échantillons de plasma disponibles dans cette étude, on n'a pas mesuré l'AUC0-24h . L'efficacité et la sécurité d'emploi de caspofungine chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois n'ont pas à ce jour été suffisamment étudiées dans des études cliniques prospectives.