Propriétés/Effets

Code ATC
L01EA06
Mécanisme d'action
L'asciminib est un inhibiteur oral et puissant de la tyrosine kinase ABL/BCR::ABL1. L'asciminib inhibe l'activité de la kinase ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1 en ciblant spécifiquement la poche de liaison au myristate de l'ABL.
Pharmacodynamique
In vitro, l'asciminib inhibe l'activité tyrosine kinase d'ABL1 à des valeurs moyennes de CI50 inférieures à 3 nanomolaires. Dans des cellules cancéreuses provenant de patients, l'asciminib inhibe spécifiquement la prolifération des cellules contenant BCR::ABL1 avec des valeurs de CI50 comprises entre 1 et 25 nanomolaires. Dans des cellules exprimant la forme sauvage ou la forme avec la mutation T315I de BCR::ABL1, l'asciminib inhibe la croissance cellulaire avec des valeurs moyennes de CI50 de 0,61 ± 0,21 et 7,64 ± 3,22 nanomolaires, respectivement.
Dans des modèles de xénogreffe murine de LMC, l'asciminib a inhibé de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs portant la forme sauvage ou la forme avec la mutation T315I de BCR::ABL1, une régression tumorale étant observée à des doses supérieures à 7,5 mg/kg et 30 mg/kg, respectivement, deux fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
Le traitement par Scemblix a été associé à un allongement de l'intervalle QT dépendant de l'exposition. La corrélation entre la concentration d'asciminib et la variation moyenne maximale estimée de l'intervalle QT avec correction selon Fridericia (ΔQTcF) par rapport à la valeur initiale a été étudiée chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ recevant Scemblix à des doses de 10 à 280 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. Le ΔQTcF moyen estimé était de 3,35 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,43 ms) pour la dose de 40 mg de Scemblix deux fois par jour, de 3,64 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,68 ms) pour la dose de 80 mg une fois par jour et de 5,37 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 6,77 ms) pour la dose de 200 mg deux fois par jour.
Efficacité clinique
LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde à chromosome Philadelphie positif nouvellement diagnostiquée, en phase chronique (LMC Ph+-PC), ont été évaluées dans l'étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert, ASC4FIRST.
Dans cette étude, 405 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 1:1, en vue de recevoir Scemblix ou un inhibiteur de tyrosine kinase choisi par le médecin de l'étude (IS-ITK). Avant la randomisation, le médecin de l'étude a choisi l'ITK (imatinib ou ITK de deuxième génération [2G]) à utiliser dans le cas d'une randomisation dans le bras comparateur, et ceci sur base des caractéristiques et comorbidités des patients. Les patients ont été stratifiés en fonction du groupe de risque EU-TOS pour la survie à long terme (ELTS) (faible, intermédiaire, élevé) et du choix de l'ITK effectué avant la randomisation (imatinib ou ITK 2G). Les patients ont reçu Scemblix ou des IS-ITK et le traitement s'est poursuivi jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou d'un échec du traitement.
Les patients étaient pour 36,8% des femmes et 63,2% des hommes, l'âge médian était de 51 ans (plage: 18 à 86 ans). Parmi les 405 patients, 23,5% avaient 65 ans ou plus, alors que 6,2% avaient 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (53,8%), asiatiques (44,4%), noirs (1%) et 0,7% étaient d'origine ethnique inconnue. Les caractéristiques démographiques au sein des strates imatinib (N = 203) et ITK 2G (N = 202) étaient les suivantes:
·Âge médian: 55 ans et respectivement, 43 ans;
·Groupe à haut risque ELTS: 8,4% et respectivement, 13,9%;
·Groupe de Framingham avec risque élevé de maladie cardiovasculaire: 35,5% et respectivement, 17,8%.
Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre Scemblix et les IS-ITK, ainsi qu'entre les deux bras des strates imatinib et ITK 2G.
Parmi les 405 patients, 200 ont reçu Scemblix, et 201 ont reçu un IS-ITK. Parmi les 201 patients ayant reçu un IS-ITK, 99 ont été traités par l'imatinib, 49 par le nilotinib, 42 par le dasatinib et 11 par le bosutinib. Quatre patients n'ont reçu aucun traitement.
La durée médiane de traitement s'est élevée à 69,8 semaines (plage: 0,7 à 107,7 semaines) chez les patients ayant reçu Scemblix, et à 64,3 semaines (plage: 1,3 à 103,1 semaines) pour les patients ayant reçu un IS-ITK. Durant 48 semaines, 90% des patients sous Scemblix et 80,6% des patients sous IS-ITK ont été sous traitement.
L'étude comportait 2 objectifs principaux pour évaluer la bonne réponse moléculaire (MMR) après 48 semaines. Un objectif principal était la comparaison de Scemblix à un IS-ITK. L'autre objectif principal était la comparaison de Scemblix à un IS-ITK au sein de la strate imatinib. Un objectif secondaire a évalué la MMR après 48 semaines, en comparant Scemblix à un IS-ITK dans la strate ITK 2G.
Les résultats d'efficacité les plus importants de l'étude ASC4FIRST sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (ASC4FIRST)

La durée médiane pour atteindre la MMR chez les patients ayant reçu Scemblix, les IS-ITK dans la strate imatinib et des IS-ITK dans la strate ITK 2G, a été de 24,3 semaines (IC à 95%: 24,1 à 24,6 semaines), 36,4 semaines (IC à 95%: 36,1 à 48,6 semaines), 48,6 semaines (IC à 95%: 36,1 à 59,6 semaines) et 36,1 semaines (IC à 95%: 24,4 à 48,1 semaines), respectivement.
Les mutations BCR::ABL1 ont été observées chez 4% des patients traités par Scemblix et 2% des patients traités par IS-ITK.
LMC Ph+-PC traitée précédemment
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de LMC Ph+-PC, en cas d'échec du traitement ou d'intolérance à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase, ont été évaluées dans l'étude multicentrique de phase III, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert ASCEMBL.
La résistance au dernier ITK a été définie comme suit:
·Absence de réponse hématologique ou cytogénétique après 3 mois
·BCR::ABL1 selon l'échelle internationale [IS] > 10% après 6 mois ou plus tard
·> 65% de métaphases Philadelphie positives (Ph+) après 6 mois ou > 35% après 12 mois ou plus tard
·Perte de la réponse hématologique complète (RHC), de la réponse cytogénétique partielle (RCyP), de la réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de la réponse moléculaire majeure (MMR) à n'importe quel moment
·Nouvelles mutations de BCR::ABL1 susceptibles d'entraîner une résistance au médicament à l'étude ou un développement clonal dans les métaphases Ph+ à n'importe quel moment.
L'intolérance au dernier ITK a été définie comme des toxicités non hématologiques qui n'ont pas répondu à un traitement optimal ou des toxicités hématologiques qui sont réapparues après une réduction de la posologie à la dose la plus faible recommandée.
Dans cette étude, 233 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et stratifiés selon leur statut de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à l'inclusion pour recevoir soit Scemblix 40 mg deux fois par jour (N = 157), soit du bosutinib 500 mg une fois par jour (N = 76). Les données cliniques sont limitées pour la posologie de 80 mg une fois par jour. Les analyses pharmacologiques indiquent qu'il existe un profil clinique comparable pour les deux posologies. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à une toxicité inacceptable ou un échec du traitement. Les patients chez qui une mutation T315I ou V299L était connue à un moment quelconque avant le début de l'étude n'ont pas été inclus dans l'étude ASCEMBL.
Les patients atteints de LMC Ph+-PC qui avaient été traités précédemment par deux ITK ou plus étaient à 51,5% des femmes et à 48,5% des hommes, avec un âge médian de 52 ans (plage: 19 à 83 ans). Sur les 233 patients, 18,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 2,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (74,7%), asiatiques (14,2%) et noirs (4,3%). Sur les 233 patients, 80,7% et 18% avaient un statut de performance selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou de 1, respectivement. La proportion de patients ayant reçu auparavant 2, 3, 4, 5 lignes de traitement par ITK ou plus était de 48,1%, 31,3%, 14,6% et 6%, respectivement. La durée médiane du traitement était de 156 semaines (plage: 0,1 à 256,3 semaines) chez les patients recevant Scemblix et 30,5 semaines (plage: 1 à 239,3 semaines) chez les patients recevant du bosutinib.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de MMR à 24 semaines, le taux de MMR à 96 semaines étant le critère d'évaluation secondaire déterminant. Le taux de MMR est défini comme un ratio BCR::ABL1 ≤0,1% selon l'International Scale [IS]. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse cytogénétique complète (RCyC) à 24 et 96 semaines, défini par l'absence de métaphases Philadelphie positives dans la moelle osseuse avec un minimum de 20 métaphases examinées.
Les principaux résultats concernant l'efficacité obtenus dans le cadre de l'étude ASCEMBL sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC Ph+-PC précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ASCEMBL)

Dans l'étude ASCEMBL, une ou plusieurs mutations de BCR::ABL1 ont été détectées à l'inclusion chez 12,7% des patients traités par Scemblix et chez 13,2% des patients sous bosutinib. Une MMR à 24 semaines a été observée chez 35,3% et 24,8% des patients recevant Scemblix, respectivement avec et sans mutation de BCR::ABL1 à l'inclusion.
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix pour le traitement de patients atteints de LMC Ph+-PC, chez lesquels le traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase a échoué ou n'a pas été toléré, ont été examinées dans une cohorte de l'étude de phase II et d'escalade de dose, multicentrique, à bras unique, en ouvert et en cours ASC2ESCALATE.
Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de MMR après 12 mois dans la cohorte de deuxième ligne (2L).
Au moment de l'analyse intermédiaire, 71 patients étaient inclus dans la cohorte 2L, avec une durée médiane de traitement par Scemblix de 19 semaines (plage: 6,1 à 29,6 semaines). La MMR après 24 semaines était atteinte pour 42,9% des patients évaluables (N = 28) dans la cohorte 2L (IC à 95%: 24,5% à 62,8%).
LMC Ph+-PC, qui présente la mutation T315I
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix pour le traitement de patients atteints de LMC Ph+-PC présentant la mutation T315I ont été examinées dans une étude de phase I, multicentrique, en ouvert, X2101 chez l'homme.
Dans cette étude, au total 185 patients atteints de LMC Ph+-PC sans (N = 115) ou avec (N = 70) la mutation T315I ont reçu Scemblix à des doses allant de 10 à 200 mg deux fois par jour ou de 80 à 200 mg une fois par jour. Parmi ces patients atteints de LMC Ph+-PC présentant la mutation T315I, 48 ont reçu Scemblix à la dose de 200 mg deux fois par jour. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à un échec thérapeutique.
Concernant les patients atteints de LMC Ph+-PC présentant la mutation T315I, qui recevaient Scemblix à la dose de 200 mg deux fois par jour, il s'agissait à 77,1% d'hommes et à 22,9% de femmes dont l'âge médian s'élevait à 56,5 ans (plage: 26 à 86 ans). Parmi les 48 patients, 33,3% étaient âgés de 65 ans et plus, et 8,3% de 75 ans et plus. Les patients étaient blancs (47,9%), asiatiques (25%) ou noirs (2,1%). Parmi les patients, 75% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 25% un indice de performance ECOG de 1. La proportion de patients qui avaient préalablement reçu 1, 2, 3, 4, 5 ITK ou plus s'élevait à 16,7%, 31,3%, 35,4%, 14,6%, et 2,1%, respectivement. La durée médiane de traitement s'élevait à 181,7 semaines (plage: 2 à 312 semaines).
La MMR après 24 semaines a été atteinte pour 42,2% des patients évaluables (N = 45) traités par Scemblix (IC à 95%: 27,7% à 57,8%).
La MMR après 96 semaines a été atteinte pour 48,9% des patients évaluables (N = 45) traités par Scemblix.
Patients âgés
Parmi les 556 patients ayant été traités par Scemblix dans les études ASC4FIRST, ASCEMBL et X2101, 130 (23,4%) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 31 (5,6%) étaient âgés de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence manifeste d'efficacité de Scemblix n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes.
Pédiatrie
Aucune étude de sécurité ni d'efficacité n'a été menée auprès d'enfants et d'adolescents de moins de 18 ans.