Interactions

Principes actifs susceptibles d'influencer les concentrations plasmatiques de l'asciminib
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib ont augmenté de 36% et 19%, respectivement, après l'administration simultanée d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (clarithromycine). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, qui est également un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) prévoient que l'utilisation concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (clarithromycine) augmente l'ASCtau et la Cmax de 77% et respectivement, 49%.
La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, notamment, mais sans limitation, la clarithromycine, la télithromycine, la troléandomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir ou le saquinavir. Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a réduit de 15% l'ASCinf de l'asciminib chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 40 mg de Scemblix, tout en augmentant de 9% la Cmax de l'asciminib. L'utilisation concomitante de l'asciminib 200 mg deux fois par jour avec la rifampicine réduit l'ASCtau et la Cmax de l'asciminib de 63% et 47%, respectivement.
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées avec des inducteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
Imatinib
L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib augmentent respectivement de 108% et 59% après l'administration simultanée d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec l'imatinib (un inhibiteur de la BCRP, du CYP3A4, de l'UGT2B17 et de l'UGT1A3/4). Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Autres principes actifs
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec le rabéprazole (agent réduisant l'acidité gastrique) et la quinidine (inhibiteur de la P-gp).
Principes actifs dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'asciminib
Substrats du CYP3A4 avec fenêtre thérapeutique étroite
L'utilisation concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP3A4 (midazolam) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax du midazolam de 28% et 11%, respectivement, chez des volontaires sains recevant 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
Les modèles PBPK prévoient que l'utilisation concomitante d'asciminib à une dose de 200 mg deux fois par jour augmentera l'ASCtau et la Cmax du midazolam de 88% et respectivement, 58%. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées avec des substrats du CYP3A4 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, les substrats du CYP3A4 fentanyl, alfentanil, dihydroergotamine ou ergotamine (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
Substrats du CYP2C8
L'ASCinf et la Cmax du répaglinide (substrat du CYP2C8, du CYP3A4 et de l'OATP1B) ont augmenté respectivement de 8% et de 14% après l'administration concomitante du répaglinide avec l'asciminib 40 mg deux fois par jour. Les modèles PBPK prévoient que l'ASCinf et la Cmax du répaglinide augmenteront respectivement de 12% et de 8% après l'administration concomitante avec 80 mg d'asciminib une fois par jour, et de 42% et de 25% après l'administration concomitante de 200 mg d'asciminib deux fois par jour. Les modèles PBPK prévoient que l'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone (substrat du CYP2C8 et du CYP2C9) augmenteront respectivement de 20% et de 3% après l'administration concomitante de la rosiglitazone avec l'asciminib 40 mg deux fois par jour. Les modèles PBPK prévoient que l'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone augmenteront respectivement de 24% et de 2% après l'administration concomitante avec l'asciminib 80 mg une fois par jour et de 66% et de 8% après l'administration concomitante avec l'asciminib 200 mg. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Substrats du CYP2C9
L'utilisation concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP2C9 (warfarine) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax de la S-warfarine de 41% et 8%, respectivement, chez des volontaires sains recevant 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
L'utilisation concomitante d'asciminib à une dose de 80 mg une fois par jour devrait augmenter l'ASCinf et la Cmax de la S-warfarine de 52% et 4%, respectivement. L'utilisation concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour devrait augmenter l'ASCinf et la Cmax de la S-warfarine de 314% et de 7%, respectivement.
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix à une dose quotidienne de 80 mg avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne ou la warfarine (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
L'utilisation concomitante Scemblix 200 mg deux fois par jour avec des substrats sensibles du CYP2C9 et des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite doit être évitée et des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées (voir «Pharmacocinétique»). Lorsque l'utilisation concomitante ne peut pas être évitée, la dose du substrat du CYP2C9 doit être réduite. Lorsque l'utilisation concomitante avec la warfarine ne peut pas être évitée, la fréquence du contrôle de la mesure du ratio normalisé international (INR) doit être augmentée car l'effet d'inhibition de la coagulation de la warfarine peut être accru.
Substrats de l'OATP1B ou de la BCRP
Chez les sujets en bonne santé, l'administration concomitante de l'asciminib à une dose de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de l'OATP1B, du CYP3A4 et de la P-gp (atorvastatine) a augmenté l'ASCinf et la Cmax de l'atorvastatine de 14% et de 24%, respectivement. La survenue d'interactions cliniquement pertinentes entre Scemblix à toutes les posologies recommandées et des substrats de l'OATP1B est peu probable.
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'utilisation concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de la BCRP (sulfasalazine) entraînerait une augmentation de la Cmax de la sulfasalazine de 334% et de 342% et à une augmentation de l'ASCinf de 333% et de 340%, alors que l'utilisation concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour augmenterait la Cmax et l'ASCinf de la sulfasalazine de 353% et de 359%, respectivement.
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'utilisation concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de la BCRP et de l'OATP1B (rosuvastatine) entraînerait une augmentation de la Cmax de la rosuvastatine de 453% et de 530% et à une augmentation de l'ASCinf de 190% et de 202%, alors que l'utilisation concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour augmenterait la Cmax et l'ASCinf de la rosuvastatine de 732% et de 311%, respectivement.
La prudence est recommandée en cas d'utilisation simultanée de Scemblix à toutes les posologies recommandées et de substrats de la BCRP, auxquels appartiennent entre autres la sulfasalazine, le méthotrexate, et la rosuvastatine. Il convient de prendre en compte les réductions de doses des substrats de l'OATP1B et de la BCRP recommandées dans les informations professionnelles respectives de chaque substance.
L'utilisation simultanée de Scemblix à toutes les posologies recommandées et de rosuvastatine doit être évitée et d'autres statines doivent être envisagées en remplacement. Si cette utilisation simultanée ne peut être évitée, la dose de rosuvastatine doit être réduite conformément aux recommandations des informations professionnelles de cette substance.
Substrats de la P-gp présentant un indice thérapeutique étroit
Les modèles PBPK prédisent que l'administration concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour avec un substrat de la P-gp tel que la digoxine augmenterait la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la digoxine de respectivement 30% et 38% et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASCinf) de respectivement 20% et 22%, alors que l'utilisation concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour augmenterait la Cmax et l'ASCinf de la digoxine de 62% et de 40%, respectivement.
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées avec des substrats de la P-gp connus pour présenter un indice thérapeutique étroit, comme la digoxine, le dabigatran et la colchicine.
Agents allongeant l'intervalle QT
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix à une dose quotidienne totale de 80 mg et de médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes, y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone ou la moxifloxacine.
L'utilisation concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour et de médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes doit être évitée (voir «Pharmacocinétique»).
Interactions avec les aliments
La biodisponibilité de l'asciminib diminue en cas d'ingestion de nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses
Enzymes CYP450 et UGT
In vitro, l'asciminib inhibe de manière réversible le CYP3A4/5, le CYP2C9 et l'UGT1A1 aux concentrations plasmatiques atteintes avec une dose journalière totale de 80 mg. De plus, l'asciminib inhibe de manière réversible, le CYP2C8 et le CYP2C19 à des concentrations plasmatiques atteintes avec une prise de 200 mg deux fois par jour.
Transporteur
L'asciminib est un substrat de la BCRP et de la P-gp. L'asciminib inhibe la BCRP, la P-gp, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1 avec des valeurs de Ki de 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 et 3,41, respectivement, dans la plage micromolaire. Compte tenu des informations issues des modèles PBPK, l'asciminib augmente l'exposition aux substrats de l'OATP1B et de la BCRP (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de Scemblix avec un médicament qui est un substrat de la P-gp peut entraîner une augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. Dans ce cas, des changements minimes de concentration peuvent entraîner de graves toxicités. La pertinence clinique de l'interaction avec l'OCT1 n'est actuellement pas connue pour la dose de Scemblix de 200 mg deux fois par jour.
Différentes voies métaboliques
L'asciminib est métabolisé par plusieurs voies, dont les enzymes CYP3A4, UGT2B7 et UGT2B17, et la sécrétion biliaire par le transporteur BCRP.
Les médicaments qui inhibent ou induisent plusieurs voies métaboliques peuvent modifier l'exposition à Scemblix.
L'asciminib inhibe plusieurs voies métaboliques, entre autres CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp et BCRP. Scemblix peut donc augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces voies métaboliques (voir «Interactions»).