Propriétés/Effets

Code ATC
R03DX11
Mécanisme d'action
Le tézépélumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre la «lymphopoïétine stromale thymique» (anticorps anti-TSLP, IgG2λ) qui se lie à la TSLP humaine et empêche son interaction avec le récepteur hétérodimérique TSLP. La TSLP, une cytokine issue des cellules épithéliales, est impliquée dans la cascade inflammatoire de l'asthme et joue un rôle dans le déclenchement et la persistance de l'inflammation des voies respiratoires en cas d'asthme. La TSLP régule l'immunité à la surface de la barrière des voies respiratoires en exerçant une influence sur les cellules dendritiques et sur d'autres cellules innées et adaptatives et sur les processus inflammatoires ainsi que sur l'hyperréactivité bronchique. En outre, il a été mis en évidence que la TSLP peut déployer des effets indirects sur les cellules structurelles des voies respiratoires (p.ex. fibroblastes et muscles lisses des voies respiratoires). En présence d'asthme, des déclencheurs allergiques et non allergiques induisent la production de TSLP. Le blocage de la TSLP par le tézépélumab exerce une influence sur un large spectre de biomarqueurs et de cytokines qui sont associés aux inflammations (p.ex. éosinophiles dans le sang, IgE, FeNO, IL-5 et IL-13).
Pharmacodynamique
Lors de l'étude NAVIGATOR, l'administration de 210 mg SC de tézépélumab toutes les 4 semaines (n = 528) a induit une réduction des biomarqueurs et des cytokines inflammatoires par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo (n = 531); cet effet s'est instauré après 2 semaines et une réduction durable du nombre d'éosinophiles dans le sang, de la valeur de la FeNO et des concentrations sériques d'IL-5 et d'IL-13 a été observée jusqu'à la semaine 52. Le tézépélumab a entraîné une réduction croissante des concentrations sériques d'IgE totales, et les valeurs ont diminué continuellement au cours des 52 semaines de traitement. Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.
L'étude d'extension à long terme (DESTINATION) montre que chez les patients traités par tézépélumab, le nombre d'éosinophiles dans le sang, les valeurs de la FeNO et les concentrations sériques totales d'IgE restent réduits dans une mesure similaire jusqu'à la semaine 104 par rapport à la semaine 52 de l'étude NAVIGATOR.
L'effet d'une dose de 210 mg SC de tézépélumab, administrée toutes les 4 semaines, sur l'inflammation des voies respiratoires a été évalué chez des adultes (n = 116) atteints d'asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé lors d'une étude mécanistique de phase 2, randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée en double aveugle et en groupes parallèles, d'une durée de 28 semaines. Le tézépélumab a induit une réduction du nombre d'éosinophiles dans la sous-muqueuse de 89 % (rapport fin du traitement/inclusion: 0,11 [IC à 90 % 0,06 à 0,21]) en comparaison avec une réduction de 25 % avec le placebo (0,75 [IC à 90 % 0,41 à 1,38]). La réduction était indépendante des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang, de la FeNO, de l'IL-5 sérique, de l'IL-13 sérique et du statut allergique (déterminé au moyen de l'IgE spécifique à l'aéro-allergène pérenne).
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été décelés à tout moment pendant la durée totale de 52 semaines de l'étude NAVIGATOR chez 26 (4,9 %) des 527 patients traités par le tézépélumab au schéma posologique recommandé. Parmi ces 26 patients, 10 (1,9 % des patients traités par le tézépélumab) ont développé des anticorps au cours du traitement, et 1 patient (0,2 % des patients traités par le tézépélumab) a développé des anticorps neutralisants. Les titres d'AAM étaient généralement faibles et souvent mesurables uniquement de manière transitoire. Il y avait trop peu de patients présentant des AAM ou des anticorps neutralisants liés au traitement pour évaluer les effets sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'efficacité et la sécurité de TEZSPIRE.
Le profil d'immunogénicité du tézépélumab s'est maintenu dans le cadre de l'étude DESTINATION chez les patients initialement inclus dans l'étude NAVIGATOR présentant un asthme sévère (n = 415) pendant 76 semaines de traitement; il s'est maintenu également pendant 104 semaines chez les patients qui ont été par la suite inclus dans la phase de suivi prolongée de l'étude DESTINATION (n = 289).
Efficacité clinique
L'efficacité de TEZSPIRE a été évaluée lors de trois études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, réalisées en double aveugle et en groupes parallèles (études PATHWAY, NAVIGATOR et SOURCE) pendant une durée de 48 à 52 semaines chez un total de 1761 patients dès l'âge de 12 ans. Une valeur initiale minimale d'éosinophiles dans le sang ou d'autres biomarqueurs de l'inflammation (p.ex. FeNO ou IgE) n'était pas requise pour l'inclusion des patients dans les trois études.
L'étude PATHWAY était une étude d'une durée de 52 semaines évaluant l'effet sur les exacerbations ayant inclus un total de 550 patients (dès l'âge de 18 ans) atteints d'asthme sévère non contrôlé qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par 70 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un traitement par 210 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un traitement de 280 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 2 semaines, soit un placebo. Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement oral ou systémique par des corticostéroïdes ou 1 exacerbation de l'asthme ayant conduit à une hospitalisation lors des 12 derniers mois.
L'étude NAVIGATOR était une étude d'une durée de 52 semaines évaluant l'effet sur les exacerbations ayant inclus un total de 1061 patients (adultes et adolescents à partir de 12 ans) atteints d'asthme sévère non contrôlé qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par 210 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un placebo. Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement oral ou systémique par des corticostéroïdes ou ayant conduit à une hospitalisation lors des 12 derniers mois.
Lors des études PATHWAY et NAVIGATOR, les patients devaient présenter un score d'au moins 1,5 au questionnaire de contrôle de l'asthme (ACQ-6) lors de la sélection et une valeur initiale réduite de la fonction pulmonaire (VEMS pré-bronchodilatateur inférieur à 80 % de la valeur prédite chez les adultes et inférieur à 90 % de la valeur prédite chez les adolescents). Les patients devaient prendre un traitement régulier par des corticostéroïdes inhalés (CSI) à moyennes ou hautes doses et au moins un traitement complémentaire de contrôle de l'asthme, en association ou non avec des corticostéroïdes oraux (CSO). Les patients poursuivaient leur traitement de base de l'asthme pendant toute la durée de l'étude.
Un total de 150 patients asthmatiques (à partir de 18 ans) ont été randomisés dans l'étude SOURCE, d'une durée de 48 semaines, évaluant la diminution de l'utilisation des CSO. Les patients inclus nécessitaient un traitement quotidien par un CSO (7,5 mg à 30 mg par jour) en complément de l'utilisation régulière de CSI à hautes doses et de bêta-agonistes à longue durée d'action (LABA), en association ou non avec un traitement complémentaire de contrôle de l'asthme. Les patients devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents. Après une phase de 8 semaines d'optimisation de la dose de CSO, les patients ont reçu des doses de 210 mg de tézépélumab SC administrées toutes les 4 semaines ou un placebo pendant une durée totale de 48 semaines. Pendant l'étude, les patients ont continué de recevoir le traitement de base de l'asthme qu'ils prenaient jusqu'alors; leur dose de CSO a toutefois été réduite toutes les 4 semaines (semaine 4 à 40) pendant la phase de réduction des CSO, tant que le contrôle de l'asthme était maintenu. La phase de réduction des CSO a été suivie d'une phase d'entretien de 8 semaines au cours de laquelle les patients devaient maintenir la dose de CSO atteinte à la semaine 40.
Les données démographiques et les caractéristiques de départ de ces 3 études figurent dans le Tableau 2 ci-dessous.

a Statut allergique positif défini par un résultat positif au test de recherche sérique d'IgE spécifique à l'un des aéro-allergènes pérennes dans le profil FEIA.
ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6 (questionnaire du contrôle de l'asthme); EOS: éosinophiles; FEIA: Fluorescent-Enzyme IimmunoAssay (dosage immunoenzymatique par fluorescence); FeNO: Fractional Exhaled Nitric Oxide (fraction du monoxyde d'azote expiré); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde; CSI: corticostéroïde inhalé; IgE: Immunoglobuline E; CSO: corticostéroïde oral; ppb: parts per billion (parts par milliard); ET: écart type.
Les résultats résumés ci-après se réfèrent au schéma posologique recommandé de 210 mg SC de tézépélumab administré toutes les 4 semaines.
Exacerbations
Le critère principal d'évaluation des études PATHWAY et NAVIGATOR était le taux d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives pendant 52 semaines. Les exacerbations de l'asthme cliniquement significatives étaient définies par une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation ou l'augmentation de la dose de corticostéroïdes oraux ou systémiques pendant au moins 3 jours ou l'administration d'une injection unique de corticostéroïdes à effet retard et/ou une consultation au service donnant lieu à l'administration de corticostéroïdes oraux ou systémiques et/ou à une hospitalisation.
Chez les patients inclus dans les études PATHWAY et NAVIGATOR traités par TEZSPIRE, une réduction significative du taux annualisé d'exacerbations de l'asthme a été observée en comparaison avec le placebo (Tableau 3). En outre, les patients traités par TEZSPIRE présentaient moins d'exacerbations nécessitant une consultation au service des urgences et/ou une hospitalisation que les patients sous placebo. De plus, le pourcentage de patients n'ayant présenté aucune exacerbation de l'asthme pendant le traitement d'une durée de 52 semaines était plus important sous TEZSPIRE que sous placebo.

Le taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation/une admission au service des urgences était de 0,03 chez les patients recevant TEZSPIRE contre 0,18 chez les patients sous placebo (rapport des taux 0,15; IC à 95 % 0,04–0,58, p = 0,005) pour l'étude PATHWAY et 0,06 contre 0,28 (rapport des taux 0,21; IC à 95 % 0,12–0,37, p < 0,001) pour l'étude NAVIGATOR. Des résultats similaires ont été observés pour la réduction du taux d'exacerbations ayant nécessité une seule hospitalisation (0,02 contre 0,14 [rapport des taux 0,14; IC à 95 % 0,03–0,71, p = 0,017]) pour l'étude PATHWAY et 0,03 contre 0,19 (rapport des taux 0,15; IC à 95 % 0,07–0,33, p < 0,001) pour l'étude NAVIGATOR.
Le délai jusqu'à la survenue de la première exacerbation était plus long chez les patients sous TEZSPIRE que chez les patients sous placebo lors de l'étude NAVIGATOR (Figure 1). Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.
Figure 1: Courbes d'incidence cumulée de Kaplan-Meier pour le délai jusqu'à la survenue de la première exacerbation pendant 52 semaines, étude NAVIGATOR

Analyse en sous-groupes
Au cours de l'étude NAVIGATOR, TEZSPIRE a induit une réduction du taux d'exacerbations de l'asthme tant dans la population globale que dans le sousgroupe de patients présentant des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang < 300 cellules/µl.
Figure 2: Rapport du taux annualisé d'exacerbations de l'asthme sur 52 semaines pour différentes valeurs initiales des biomarqueurs dans l'étude NAVIGATOR

a Statut allergique défini comme le résultat des IgE sériques spécifiques à l'un des aéroallergènes pérennes dans le profil FEIA.
Fonction pulmonaire
La variation du VEMS par rapport à la valeur initiale a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire des études PATHWAY et NAVIGATOR. En comparaison avec le placebo, TEZSPIRE a induit une amélioration cliniquement significative de la variation moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale lors des deux études (Tableau 4).

* Nombre de patients contribuant à l'analyse complète (AC) présentant au moins une variation par rapport à la valeur initiale.
†* Valeur p nominale
IC: intervalle de confiance; VEMS: volume expiratoire maximal par seconde; MC: moindres carrés.
Lors de l'étude NAVIGATOR, une amélioration de la valeur du VEMS a été constatée seulement 2 semaines après l'instauration du traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (Figure 3).
Figure 3: Variation moyenne (IC à 95 %) du VEMS pré-bronchodilatateur (l) vs valeur initiale lors de l'étude NAVIGATOR

Auto-évaluations des patients
Les variations du score du questionnaire du contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire 6, ACQ-6) et du questionnaire standardisé sur la qualité de vie des personnes asthmatiques dès l'âge de 12 ans (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ[S]+12) par rapport aux valeurs initiales ont été évaluées en tant que critères d'évaluation secondaires lors des études PATHWAY et NAVIGATOR. Les résultats de l'étude NAVIGATOR figurent dans le Tableau 5. Dans les deux études, des améliorations de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 ont été observées seulement 2 et 4 semaines respectivement après le début de l'administration de TEZSPIRE et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Davantage de patients sous TEZSPIRE que sous placebo ont présenté une amélioration cliniquement significative de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 lors des deux études. Une amélioration cliniquement significative (taux de répondants) de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 était définie par une amélioration du score de 0,5 à la fin de l'étude. Lors de l'étude 2, le taux de répondants ACQ-6 était de 86 % pour TEZSPIRE contre 77 % pour le placebo (odds ratio = 1,99; IC à 95 % 1,43–2,76) et le taux de répondants AQLQ(S)+12 était de 78 % pour TEZSPIRE contre 72 % pour le placebo (odds ratio = 1,36; IC à 95 % 1,02–1,82). Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.
Les scores moyens hebdomadaires consignés dans le journal de l'asthme (Asthma Symptom Diary, ASD) ont également été évalués en tant que critère d'évaluation secondaire lors de l'étude NAVIGATOR. La sévérité de la respiration sifflante, de l'essoufflement, de la toux et de l'oppression thoracique a été évaluée deux fois par jour (matin et soir). Les réveils nocturnes et l'activité ont été évalués tous les jours. Le score ASD total a été calculé comme étant la moyenne de 10 items. Davantage de patients sous TEZSPIRE que sous placebo ont présenté une amélioration cliniquement significative du score ASD. Une amélioration cliniquement significative (taux de répondants) était définie par une amélioration du score d'au moins 0,5 à la fin de l'étude. Le taux de répondants ASD était de 58 % pour TEZSPIRE contre 51 % pour le placebo (odds ratio = 1,68; IC à 95 % 1,12–2,53).

* Nombre de patients contribuant à l'analyse complète (AC) présentant au moins une variation par rapport à la valeur initiale.
ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6 (questionnaire du contrôle de l'asthme); AQLQ(S)+12: questionnaire standardisé sur la qualité de vie des personnes asthmatiques âgées de 12 ans et plus; ASD: Asthma Symptom Diary (journal de l'asthme); IC: intervalle de confiance; MC: moindres carrés.
Réduction des corticostéroïdes oraux
L'effet de TEZSPIRE sur la réduction du traitement d'entretien par CSO a été évalué lors de l'étude SOURCE. Le critère principal d'évaluation était la réduction de la dose finale de CSO, classée par catégories de pourcentage, après 48 semaines par rapport à la valeur initiale (réduction ≥90 %, réduction ≥75 % à < 90 %, réduction ≥50 % à < 75 %, réduction > 0 % à < 50 % et aucune modification ou une augmentation) en maintenant le contrôle de l'asthme. En comparaison avec le placebo, numériquement plus de patients sous TEZSPIRE ont obtenu une réduction de la dose d'entretien de CSO par rapport à la valeur initiale sans perte de contrôle de l'asthme (odds ratio cumulé = 1,28; IC à 95 % 0,69–2,35); la différence n'était toutefois statistiquement pas significative.
Figure 4: Pourcentage de réduction de la dose quotidienne finale de CSO à la semaine 48 en fonction des différents biomarqueurs de base, étude SOURCE

a Statut allergique défini comme le résultat des IgE sériques spécifiques à l'un des aéroallergènes pérennes dans le profil FEIA.
Les critères d'évaluation secondaires de l'étude SOURCE, dont le taux annualisé d'exacerbations de l'asthme, la variation du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport à la valeur initiale ainsi que l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12, n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives avec TEZSPIRE en comparaison avec le placebo.