Pharmacocinétique

On n'a pas observé de différence significative de la pharmacocinétique de l'olmésartan en fonction du sexe.
Combinaison à dose fixe
Après administration orale combinée d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide était observé en moyenne 1.5 - 2 heures après la prise.
La biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% lors d'une administration conjointe avec l'olmésartan médoxomil; cette diminution modérée n'a toutefois aucune signification clinique. La cinétique de l'olmésartan médoxomil n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide.
Absorption
Olmésartan médoxomil
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles.
La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25.6%.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne de l'olmésartan est atteinte dans un délai d'environ 2 heures après administration orale d'olmésartan médoxomil et les concentrations plasmatiques d'olmésartan augmentent de façon quasi linéaire avec l'augmentation des doses individuelles par voie orale jusqu'à environ 80 mg.
L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.
Hydrochlorothiazide
Administré par voie orale, la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide atteint environ 70%. Des modifications de l'absorption à la suite d'un jeûne ou de la prise de nourriture sont faiblement pertinentes sur le plan clinique. En cas d'insuffisance cardiaque, l'absorption est diminuée.
Après administration orale d'une dose unique, des concentrations moyennes maximales dans le plasma ont été atteintes au bout de deux heures en moyenne. Dans l'intervalle de dose thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
Distribution
Olmésartan médoxomil
L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99.7%), toutefois, le risque d'interaction cliniquement significative est faible entre l'olmésartan et d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques administrés simultanément (ce qui a été également confirmé par l'absence d'une interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La liaison de l'olmésartan aux cellules sanguines est peu importante. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 – 29 l).
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0.83 – 1.14 l/kg.
Métabolisme
Olmésartan médoxomil
Après administration d'une dose unique par voie orale d'olmésartan médoxomil marquée au 14C, 10 – 16% de la radioactivité apportée sont éliminés dans les urines (la plus forte partie dans un délai de 24 heures après l'administration); le reste de la radioactivité recueillie a été éliminé dans les selles. En partant de la biodisponibilité systémique mesurée à 25.6% on peut en déduire que l'olmésartan résorbé est éliminé aussi bien par voie rénale (env. 40%) que par voie hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucune forme intacte d'olmésartan médoxomil ni de chaîne latérale de médoxomil n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétas. Aucun métabolite supplémentaire significatif n'a été mis en évidence. La réabsorption entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. Étant donné qu'une grande partie de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires, l'utilisation du médicament chez les patients présentant une obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
La demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan oscille entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation supplémentaire n'est mise en évidence après 14 jours de prises répétées. La clairance plasmatique totale est en général de 1.3 l/h (CV 19%) et était relativement faible comparativement à la circulation hépatique (env. 90 l/h). La clairance rénale était de 0.5 – 0.7 l/h indépendamment de la dose administrée.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangéé. La clairance rénale atteint 250 – 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 – 15 heures.
Élimination
Olmésartan médoxomil
Voir rubrique «Métabolisme»
Hydrochlorothiazide
Voir rubrique «Métabolisme»
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés (65 ans et plus)
Olmésartan médoxomil
Chez les patients hypertendus, l'ASC (aire sous la courbe) de l'olmésartan mesurée à l'état d'équilibre chez des patients âgés (65 - 75 ans) était augmentée de 35% environ comparativement à un groupe de sujets plus jeunes et chez des patients très âgés (≥75 ans) d'environ 44% (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Hydrochlorothiazide
Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide aussi bien chez des patients sains que chez les patients âgés hypertendus est diminuée comparativement à des sujets jeunes.
Troubles de la fonction rénale
Olmésartan médoxomil
Chez des patients qui présentent une limitation de la fonction rénale d'intensité légère, modérée, voire importante, l'ASC augmente au stade du plateau comparativement à un groupe témoin de sujets sains, respectivement de 62%, 82% ou 179% (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'olmésartan médoxomil n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Hydrochlorothiazide
Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.
Troubles de la fonction hépatique
Olmésartan médoxomil
Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC pour l'olmésartan chez les patients qui présentent une forme légère, voire moyenne d'insuffisance hépatique sont augmentées respectivement de 6% et 65% par rapport au groupe témoin de sujets sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0.26%, 0.34% et 0.41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC moyenne d'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) d'olmésartan étaient comparables chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez des sujets sains. Pour les patients en insuffisance hépatique d'intensité modérée ou sévère, une dose de départ de 10 mg d'olmésartan médoxomil administrée une fois par jour est recommandée; la posologie maximale de 20 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
On ne dispose d'aucune étude sur l'olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Hydrochlorothiazide
Une insuffisance hépatique n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.