Composition

Principes actifs
Ferrum ut ferri carboxymaltosum*.
Excipients
Natrii hydroxidum (E524)*, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile ad solutionem.
*max. 5.9 mg (0.26 mmol) sodium / ml

Indications/Possibilités d’emploi

Carence martiale chez les patients adultes lorsque le traitement par fer oral n'est pas suffisamment efficace, inefficace ou impossible, comme dans les cas d'intolérance aux sels de fer administrés per os, dans les maladies gastro-intestinales inflammatoires (par ex.: la colite ulcéreuse) pouvant être aggravées par le traitement oral à base de fer, ou dans les états de carence martiale réfractaires au traitement lorsqu'on suspecte une mauvaise observance de la prise orale des sels de fer. Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit être administré qu'une fois le diagnostic de carence martiale certain et confirmé par des analyses de laboratoire appropriées (par ex. ferritinémie, saturation de la transferrine (TSAT), hémoglobine, hématocrite, numération érythrocytaire, VGM et TCMH).

Posologie/Mode d’emploi

Surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions d'hypersensibilité pendant et après chaque administration de Carboxymaltose Ferrique Sandoz.
Carboxymaltose Ferrique Sandoz doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurer une réanimation cardiopulmonaire. Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration de Carboxymaltose Ferrique Sandoz (voir «Mises en garde et précautions»).
Adultes
Posologie
La posologie de Carboxymaltose Ferrique Sandoz est déterminée en plusieurs étapes: [1] détermination des besoins individuels en fer, [2] calcul et administration de la/des doses de fer et [3] contrôle après la supplémentation en fer.
Étape 1: calcul des besoins en fer
Les besoins individuels en fer à supplémenter avec Carboxymaltose Ferrique Sandoz peuvent être calculés à partir du poids corporel et du taux d'hémoglobine (Hb) du patient. Les besoins en fer peuvent être déterminés à l'aide de la formule de Ganzoni (tableau 1) ou du schéma posologique simplifié (tableau 2).
Chez les patients qui ont besoin d'une dose personnalisée, tels que ceux atteints d'anorexie mentale ou de cachexie, en surpoids ou les femmes enceintes, il est conseillé d'utiliser la formule de Ganzoni.
La carence martiale doit être confirmée par des examens biologiques comme indiqué à la rubrique Indications/Possibilités d'emploi.
Tableau 1: Détermination des besoins en fer sur la base de la formule de Ganzoni

Hb = hémoglobine.
Pour un poids corporel ≤66 kg, la dose totale cumulée doit être arrondie aux 100 mg de fer précédents.
Pour un poids corporel >66 kg, la dose totale cumulée doit être arrondie aux 100 mg de fer suivants.
Formule de Ganzoni:

A. Chez les patients en surpoids, il est conseillé d'utiliser le poids idéal et chez la femme enceinte, le poids de la patiente avant la grossesse. Il existe différentes manières de déterminer le poids idéal, p.ex. lors du calcul du poids corporel correspondant à un IMC (indice de masse corporelle) de 25: poids idéal = 25 x (taille en mètres)2.
B. L'Hb cible standard dans la formule de Ganzoni est de 15 g/dl. Dans des cas particuliers, notamment en cas de grossesse, une valeur cible d'hémoglobine plus faible peut être envisagée.
La réussite du traitement doit être contrôlée à l'aide d'analyses sanguines. Pour atteindre la valeur cible de l'Hb, la dose de fer cumulée doit parfois être adaptée.
C. Pour convertir l'Hb [mM] en Hb [g/dl], multiplier la valeur Hb [mM] par le facteur 1,61145.
D. Facteur 2,4 = 0.0034 x 0.07 x 10'000.
0.0034: la teneur en fer de l'hémoglobine est de 0.34%.
0.07: volume sanguin de 70 ml/kg de poids corporel ≈ 7% de poids corporel.
10'000 = facteur de conversion 1 g/dl = 10'000 mg/l.
E. Chez les personnes dont le poids corporel est supérieur à 35 kg, la quantité des réserves en fer est de 500 mg ou plus. Des réserves en fer de 500 mg correspondent à la limite inférieure de la normale pour les femmes de petite stature. Pour calculer les réserves en fer, certaines directives recommandent d'utiliser 10 à 15 mg de fer par kg de poids corporel.
Tableau 2: détermination des besoins en fer sur la base du schéma posologique simplifié

Hb = hémoglobine.
Étape 2: calcul et administration de la/des doses de fer maximales
Il convient d'administrer les doses adaptées de Carboxymaltose Ferrique Sandoz en fonction des besoins en fer calculés.
Dans ce contexte:
Une dose unique de Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit pas dépasser les valeurs suivantes:
·15 mg de fer/kg de poids corporel (administration en injection intraveineuse) ou
·20 mg de fer/kg de poids corporel (administration en perfusion intraveineuse)
·1000 mg de fer (20 ml de Carboxymaltose Ferrique Sandoz)
La dose cumulée maximale recommandée de Carboxymaltose Ferrique Sandoz est de 1000 mg de fer (20 ml de Carboxymaltose Ferrique Sandoz) par semaine. Si la dose cumulée de fer dépasse 20 mg de fer/kg de poids corporel ou 1000 mg de fer sous la forme de Carboxymaltose Ferrique Sandoz, la dose doit être divisée en deux administrations, séparées par un intervalle d'au moins une semaine.
Étape 3: contrôles après la supplémentation en fer
Selon l'état du patient, le médecin doit procéder à une réévaluation (comprenant des analyses sanguines). Le taux d'Hb doit être réévalué au plus tôt quatre semaines après la dernière administration de Carboxymaltose Ferrique Sandoz afin de laisser le temps nécessaire à l'érythropoïèse et à l'utilisation du fer. Si le patient nécessite une nouvelle supplémentation en fer, les besoins en fer doivent être recalculés sur la base de la formule de Ganzoni ou du schéma posologique simplifié (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Mode d'administration
Carboxymaltose Ferrique Sandoz doit être administré uniquement par voie intraveineuse:
·en injection ou
·en perfusion ou
·pendant l'hémodialyse, non dilué directement dans la ligne veineuse du dialyseur.
Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
Pendant et après chaque utilisation de Carboxymaltose Ferrique Sandoz, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes ou de symptômes de réactions d'hypersensibilité. Un traitement d'urgence approprié doit être disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
Injection intraveineuse
Carboxymaltose Ferrique Sandoz peut être administré non dilué par injection intraveineuse. La dose unique maximale autorisée est de 15 mg de fer/kg de poids corporel, sans toutefois dépasser 1000 mg de fer. Vous trouverez les vitesses d'administration au tableau 3:
Tableau 3: vitesses d'administration pour l'injection intraveineuse de Carboxymaltose Ferrique Sandoz

Perfusion intraveineuse
Carboxymaltose Ferrique Sandoz peut être administré en perfusion intraveineuse sous forme diluée. La dose unique maximale autorisée est de 20 mg de fer/kg de poids corporel, sans toutefois dépasser 1000 mg de fer. En cas de perfusion, Carboxymaltose Ferrique Sandoz doit toujours être dilué dans une solution de chlorure de sodium stérile à 0.9 % (m/V), comme indiqué au tableau 4. Remarque: Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit pas être dilué à des concentrations inférieures à 2 mg de fer/ml (sans compter le volume de solution de carboxymaltose ferrique). Pour plus d'indications sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Tableau 4: schéma de dilution de Carboxymaltose Ferrique Sandoz pour perfusion intraveineuse

Instructions posologiques particulières
Enfants < 1 an
L'efficacité et la sécurité de carboxymaltose ferrique chez les enfants de moins d'un an n'ont pas été étudiées. En conséquence, l'utilisation de Carboxymaltose Ferrique Sandoz n'est pas recommandée chez les enfants de ce groupe d'âge.
Enfants ≥1 an et adolescents
Carboxymaltose ferrique n'est pas approuvé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents qui ont entre un an et dix-huit ans en raison de données limitées. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Les données actuellement disponibles dans la population pédiatrique sont décrites dans les rubriques «Propriétés/Effets», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique».
Patients atteints d'une maladie rénale chronique nécessitant une hémodialyse
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique nécessitant une hémodialyse, la dose maximale de fer injectée une fois par jour ne doit pas dépasser 200 mg.
L'efficacité et la sécurité de carboxymaltose ferrique chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale chronique nécessitant une hémodialyse n'ont pas été étudiées. En conséquence, l'utilisation de Carboxymaltose Ferrique Sandoz n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale chronique nécessitant une hémodialyse.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de carboxymaltose ferrique en cas d'insuffisance hépatique.

Contre-indications

L'administration de Carboxymaltose Ferrique Sandoz est contre-indiquée dans les cas suivants:
·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition;
·anémie sans origine ferriprive confirmée;
·surcharge en fer avérée;
·1er trimestre de la grossesse.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
L'administration intraveineuse de préparations parentérales de fer peut provoquer des réactions aiguës de type immédiat (réactions anaphylactiques) potentiellement létales. Des réactions de ce type ont été également rapportées après l'administration parentérale de préparations à base de fer qui n'avait pas donné lieu à des complications. Des réactions d'hypersensibilité susceptibles d'évoluer vers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde) ont été rapportées.
Le traitement par Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit être prescrit que par le médecin traitant qui aura posé soigneusement l'indication.
Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit être utilisé que si un personnel médical qualifié est immédiatement disponible, en mesure d'évaluer des réactions anaphylactiques et pouvant les traiter et ceci uniquement dans une structure dans laquelle tous les moyens de réanimation sont présents. Les patients doivent être interrogés de façon approfondie avant chaque administration de Carboxymaltose Ferrique Sandoz à la recherche d'effets indésirables liés à l'administration préalable de préparations intraveineuses à base de fer.
Les symptômes typiques de réactions d'hypersensibilité aiguë sont les suivants: chute de la pression artérielle, tachycardie (allant jusqu'au choc anaphylactique), symptômes respiratoires (obstruction bronchique, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).
Les patients doivent être surveillés pendant au moins 30 minutes après l'administration d'une préparation à base de fer par voie parentérale à la recherche de signes et de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. Dans le cas où pendant l'administration des réactions allergiques ou des signes d'intolérance surviennent, le traitement doit immédiatement être arrêté.
Le traitement médicamenteux d'urgence de réactions anaphylactiques aiguës est en premier lieu l'adrénaline, selon les directives d'urgence en vigueur et les informations du fabricant. Ensuite, antihistaminiques et/ou corticostéroïdes (début de l'effet plus tardif).
Dans de rares cas, de la fièvre ou des réactions allergiques retardées (retard de plusieurs heures à plusieurs jours) ont été observées.
Le risque de réactions d'hypersensibilité est accru chez les patients qui présentent des allergies connues, y compris une intolérance aux médicaments, un asthme grave dans l'anamnèse, de l'eczéma ou autre atopie, ainsi que chez les patients porteurs de maladies immunologiques ou inflammatoires (par exemple: lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).
Hypophosphatémie/ostéomalacie hypophosphatémique
Le fer parentéral peut entraîner une hypophosphatémie, généralement passagère et sans symptôme clinique. Des cas isolés d'hypophosphatémie nécessitant un traitement ont été rapportés chez des patients présentant principalement des facteurs de risque connus et ayant reçu une dose plus élevée pendant une période prolongée.
Après la mise sur le marché, des cas d'hypophosphatémie symptomatique ont été rapportés, laquelle a entraîné une ostéomalacie hypophosphatémique et des fractures, et laquelle a nécessité une intervention clinique ainsi qu'une opération.
En cas d'arthralgie ou de douleurs osseuses, il doit être conseillé aux patients de solliciter un avis médical.
Chez les patients qui reçoivent plusieurs fois des doses plus élevées dans le cadre d'un traitement au long cours et présentent des facteurs de risques sous-jacents (p.ex. carence en vitamine D, malabsorption du calcium et du phosphate, hyperparathyroïdie secondaire, télangiectasie hémorragique héréditaire, maladie intestinale inflammatoire et ostéoporose), il convient de surveiller la présence d'une ostéomalacie hypophosphatémique ainsi que d'effectuer un contrôle du phosphate sérique.
En cas d'hypophosphatémie persistante, il convient de réévaluer un traitement avec Carboxymaltose Ferrique Sandoz.
Insuffisance rénale ou hépatique
Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ne peuvent prendre du fer par voie parentérale qu'après un examen minutieux du rapport bénéfice-risque.
Chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction hépatique à la suite d'une surcharge en fer, particulièrement en cas de porphyrie cutanée tardive, ainsi qu'en cas de maladie hépatique aigüe, une administration de fer par voie parentérale doit être évitée.
Afin d'éviter une surcharge en fer, un suivi attentif du taux de fer est conseillé.
Infections
En cas d'infections aigües ou chroniques, d'asthme, d'eczémas ou d'allergies atopiques, le fer par voie parentérale doit être administré avec prudence.
Chez les patients souffrant de bactériémie, il est conseillé d'interrompre l'administration de Carboxymaltose Ferrique Sandoz.
Extravasation
Une administration paraveineuse est à éviter.
Elle peut entraîner une irritation de la peau et une coloration brune potentiellement persistante sur le site d'injection/de perfusion.
Le cas échéant, l'administration de Carboxymaltose Ferrique Sandoz doit être interrompue immédiatement.
Autres composants
Ce médicament contient max. 5.9 mg sodium par ml, ce qui équivaut à 0.3% de l'apport alimentaire quotidien maximale recommandé par L'OMS de 2 g de sodium par adulte. Ceci est à prendre en compte chez les personnes suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit pas être administré simultanément avec des préparations orales à base de fer, car cela pourrait diminuer l'absorption du fer administré par voie orale (voir aussi «Indications/Possibilités d'emploi»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
On dispose de données cliniques limitées provenant d'études contrôlées sur l'utilisation de carboxymaltose ferrique au cours de la grossesse (voir «Efficacité clinique»). Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant toute utilisation pendant la grossesse; en effet, des réactions d'hypersensibilité peuvent constituer un danger particulier pour la mère et l'enfant (voir «Mises en garde et précautions»).
Carboxymaltose ferrique est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications») et ne peut être utilisé au cours du deuxième et troisième trimestre qu'en cas d'indication stricte. Le calcul de la quantité de fer nécessaire doit être effectué à partir du poids corporel de la femme avant le début de la grossesse, afin d'éviter un éventuel surdosage. Lors de l'administration pendant la grossesse, il faut faire attention particulièrement aux signes de réactions d'hypersensibilité.
Une bradycardie foetale peut survenir après l'administration de préparations parentérales à base de fer. Elle est généralement transitoire et consécutive à une réaction d'hypersensibilité chez la mère. Le foetus doit faire l'objet d'un suivi attentif pendant l'administration intraveineuse de préparations parentérales à base de fer à une femme enceinte.
Allaitement
L'expérience clinique est limitée concernant l'utilisation du médicament pendant l'allaitement. Une étude clinique a montré que le passage du fer de carboxymaltose ferrique dans le lait maternel est négligeable (≤1%). Il est donc improbable que Carboxymaltose Ferrique Sandoz constitue un risque pour l'enfant allaité.
Fertilité
Aucunes données cliniques sur l'effet de carboxymaltose ferrique sur la fertilité ne sont disponibles. Dans les études effectuées chez l'animal, le traitement par Carboxymaltose Ferrique Sandoz n'a montré aucun effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Carboxymaltose Ferrique Sandoz n'a probablement aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'études cliniques au cours desquelles carboxymaltose ferrique a été administré à 9456 patients adultes et 82 enfants de plus d'un an et adolescents, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés pour ce médicament sont les suivants: nausées, réactions au site d'injection/de perfusion, hypophosphatémie, maux de tête, bouffées vasomotrices au visage (flush), vertiges et hypertension.
Parmi les réactions sur le site d'injection/de perfusion, l'on retrouve différents EI, survenant respectivement occasionnellement ou rarement.
Les EI graves les plus importants associés à carboxymaltose ferrique sont des réactions d'hypersensibilité occasionnelles (voir «Affections du système immunitaire»).
Les EI les plus graves étaient des réactions anaphylactiques (rarement); des décès ont été rapportés.
Chez les sujets qui, dans le cadre d'études cliniques, ont présenté une diminution de phosphate sérique, les valeurs les plus faibles ont été mesurées après environ 2 semaines, et dans la plupart des cas, les valeurs de référence réapparaissaient 12 semaines après l'utilisation de carboxymaltose ferrique. Pour plus d'informations, voir «Mises en garde et précautions».
Le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents âgés de un à dix-sept ans a été étudié dans les études suivantes:
Dans une étude prospective pharmacocinétique/pharmacodynamique de phase 2 (1VIT13036), 35 enfants ont été traités dans des cohortes de doses consécutives avec des doses uniques intraveineuses de carboxymaltose ferrique à 7,5 mg de fer/kg (n=16) et de carboxymaltose ferrique à 15 mg de fer/kg (n=19) (dose maximale de 750 mg de fer). Aucun EI inattendu n'est survenu par rapport aux adultes. Les EI les plus fréquents étaient 2 cas de pyrexie et 2 cas d'éruption cutanée sous carboxymaltose ferrique 7,5 mg de fer/kg, 3 cas de rhinorrhée et 3 cas d'urticaire ainsi que 2 cas d'hyperthermie et 2 cas d'infection des voies respiratoires supérieures sous carboxymaltose ferrique 15 mg de fer/kg.
Dans le cadre d'une étude prospective ouverte de phase 3 menée en parallèle (1VIT17044), 40 enfants ont été traités par 2 doses de carboxymaltose ferrique de 15 mg de fer/kg à 7 jours d'intervalle (dose unique maximale de 750 mg). Aucun EI inattendu n'a été observé par rapport aux adultes. Les EI les plus fréquents après un traitement intraveineux par carboxymaltose ferrique étaient l'hypophosphatémie / la baisse du phosphate sérique (n=5), les vomissements (n=2), les céphalées (n=2) et l'urticaire (n=2). Les analyses de laboratoire ont révélé une hypophosphatémie potentiellement cliniquement significative chez 8 patients traités par carboxymaltose ferrique (y compris 4 des EI rapportés). Les taux de phosphate les plus bas ont généralement été mesurés 2 semaines après le début du traitement et se sont en grande partie normalisés jusqu'au 35e jour après le début du traitement. Tous les cas d'hypophosphatémie ont été asymptomatiques.
Pour plus d'informations, voir «Mises en garde et précautions».
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité de type immédiat (réactions anaphylactiques) pouvant être létales (voir «Mises en garde et précautions»). Les symptômes de réactions anaphylactiques sont notamment: collapsus circulatoire, chute de la tension artérielle, tachycardie, symptômes respiratoires (obstruction bronchique, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypophosphatémie (sur la base de résultats de laboratoire).
Affections psychiatriques
Rare: anxiété.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges.
Occasionnel: altération du goût (dysgueusie), paresthésies.
Non connu: perte de connaissance.
Affections cardiaques
Occasionnel: tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension, rougeur du visage (flush).
Occasionnel: hypotension.
Rare: présyncope, syncope, phlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée.
Rare: bronchospasmes.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées.
Occasionnel: douleurs abdominales, vomissements, constipation, diarrhée, dyspepsie.
Rare: flatulences.
Affections hépato-biliaires
Occasionnel: élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), élévation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation du taux de gamma-glutamyltransférase (γ-GT), élévation du taux de phosphatase alcaline (PAL), élévation du taux de lactate déshydrogénase (LDH).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: éruption cutanée (rash comprenant les symptômes suivants: éruption cutanée érythémateuse généralisée, maculeuse, maculo-papuleuse et provoquant des démangeaisons) prurit, urticaire, rougeur cutanée (érythème).
Rare: angio-œdème, coloration de zones de peau éloignées, pâleur.
Non connu: dermatite, œdème du visage.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: arthralgies, myalgies, douleurs articulaires, mal de dos, crampes musculaires.
Non connu: ostéomalacie hypophosphatémique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: réactions au site d'injection/de perfusion (comprenant les symptômes suivants: douleur, hématome, colorations (potentiellement persistantes), extravasation, irritation, réaction, phlébite et paresthésie au site d'injection/de perfusion).
Occasionnel: fièvre, fatigue, frissons, douleurs thoraciques, œdème périphérique, douleur, malaise.
Rare: épisodes de type grippal (qui peut apparaître quelques heures à plusieurs jours après l'injection).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un dépassement involontaire de la dose totale cumulée requise pour corriger une carence en fer peut entraîner une accumulation de fer dans les réserves du patient, et aboutir à une hémosidérose. Le contrôle des paramètres du fer, comme la ferritine sérique et la saturation de la transferrine, permet d'éviter ce cas de figure. En cas d'accumulation de fer indésirable, celle-ci doit être traitée conformément à la pratique médicale standard.

Propriétés/Effets

Carboxymaltose Ferrique Sandoz contient du fer à l'état trivalent sous forme de complexe macromoléculaire associé à du carboxymaltose (pH 5–7).
Code ATC
B03AC
Mécanisme d'action
Après administration intraveineuse, le complexe de carboxymaltose ferrique est essentiellement absorbé par le système réticulo-endothélial du foie, de la moelle osseuse et de la rate. Le fer est principalement utilisé pour la synthèse de l'hémoglobine, mais également de la myoglobine et des enzymes contenant du fer; il est également stocké sous forme de dépôts de fer dans le foie.
Pharmacodynamique
Le fer présent dans la solution Carboxymaltose Ferrique Sandoz se trouve à l'état trivalent sous la forme d'un complexe d'hydroxyde de fer (III) polynucléaire avec un polymère d'hydrates de carbone, qui met à disposition du fer utilisable pour les protéines de transport et de réserve du fer dans le corps (transferrine et ferritine).
Dans une étude réalisée avec carboxymaltose ferrique marqué au 59Fe et 52Fe chez six patients présentant une anémie ferriprive ou une anémie rénale, une utilisation de 61% à 99% a été démontrée dans les érythrocytes après 24 jours. Chez les patients présentant une anémie ferriprive, l'utilisation était de 91% à 99%, et de 61% à 84% chez les patients présentant une anémie rénale.
Efficacité clinique
Néphrologie
Insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de recours à la dialyse
Une étude comparative carboxymaltose ferrique versus sulfate de fer administré par voie orale a été réalisée chez 250 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de recours à la dialyse.
Le critère d'efficacité primaire (augmentation de l'Hb ≥1 g/dl) a été atteint par 60.4% (87/144) des patients traités par carboxymaltose ferrique comparativement à 34.7% (35/101) de ceux qui recevaient du fer par voie orale.
Un résultat significatif n'a été montré que chez des patientes dont le taux initial de ferritine était <100 ng/ml.
Insuffisance rénale chronique nécessitant un recours à la dialyse
Dans une étude comparative (n = 237) menée chez des patients dialysés, fer-saccharose ou carboxymaltose ferrique (correspondant à 200 mg de fer) ont été administrés lors de la dialyse (2–3 fois/semaine) dans la ligne veineuse du dialyseur jusqu'à atteinte de la dose totale cumulée calculée d'après la formule de Ganzoni (4 semaines maximum). Le point final primaire était la réponse au traitement avec une augmentation de l'hémoglobine de 1 g/dl. Plus de 60% des patients recevaient de l'EPO (également répartis dans les deux groupes). Le taux de réponse sous traitement par carboxymaltose ferrique était de 46.4% contre 37.2% sous fer-saccharose.
Santé des femmes
Postpartum
Trois études comparant l'administration orale de fer à carboxymaltose ferrique ont été réalisées dans l'anémie du post-partum/postopératoire. Une étude a été effectuée en Europe (n = 286, randomisation 2:1) et deux aux États-Unis (n = 337, randomisation 1:1 et n = 289, randomisation 1:1).
Dans l'une des études réalisées aux États-Unis, 88.8% des patientes recevant carboxymaltose ferrique ont atteint un taux d'Hb >12 g/dl comparativement à 66.2% pour l'administration orale de fer dans un délai de 42 jours. Dans les deux autres études, le traitement par carboxymaltose ferrique n'a pas été inférieur à l'administration orale de fer. Toutefois, l'augmentation de l'Hb de 3 g/dl et la normalisation du taux d'Hb avec augmentation simultanée des réserves de fer (ferritine) ont été significativement plus fréquentes sous carboxymaltose ferrique.
Hémorragie utérine grave
On a comparé carboxymaltose ferrique à l'administration orale de sulfate de fer chez des patientes présentant une anémie ferriprive suite à une hémorragie utérine grave.
Le point final primaire était une augmentation du taux d'Hb >2.0 g/dl. Ce critère a été atteint chez 82% des patientes sous carboxymaltose ferrique comparativement à 61.8% de celles sous fer par voie orale.
Grossesse
Dans une étude ouverte randomisée, à deux bras, chez des femmes enceintes au deuxième et au troisième trimestre de grossesse présentant une anémie ferriprive, on a comparé l'administration de 1 à 3 doses de carboxymaltose ferrique (n = 121) sur trois semaines (dose cumulative moyenne 1.029 mg) à l'administration orale de sulfate de fer (n = 115) (100 mg deux fois par jour avec une durée médiane de traitement de 65 jours). La différence d'augmentation du taux moyen de l'Hb à la 3e semaine par rapport à la valeur initiale (point final primaire) était de 0.27 g/dl en faveur de carboxymaltose ferrique (p = 0.274); cette différence atteignait 0.43 g/dl (p=0.032) à la 6e semaine. Les scores d'Apgar et les valeurs du fer des nouveau-nés dans les groupes de traitement étaient similaires.
Gastroentérologie
Maladie inflammatoire gastro-intestinale
Lors d'anémie ferriprive liée à des maladies gastro-intestinales chroniques (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), carboxymaltose ferrique sous forme de perfusion 1 fois/semaine (jusqu'à la dose totale cumulée) a été comparé à une substitution orale de fer. Le point final primaire était la modification du taux d'Hb à la 12e semaine par rapport à la valeur initiale. Carboxymaltose ferrique n'a pas été inférieur au traitement par le sulfate de fer en ce qui concernait le point final primaire.
Comparé au sulfate de fer, carboxymaltose ferrique a permis d'atteindre plus rapidement l'objectif thérapeutique: à la 4e semaine, 34.2% des patients du groupe carboxymaltose ferrique contre 18.2% de ceux du groupe sulfate de fer oral étaient parvenus à une augmentation de l'Hb >2 g/dl, ce qui représente une différence statistiquement significative. A la 2e semaine, un pic du nombre de réticulocytes a été observé dans les deux groupes de traitement. Dès la 2e semaine, les taux de ferritine atteints sous carboxymaltose ferrique étaient statistiquement significativement supérieurs à ceux du groupe sous sulfate de fer.
Surveillance de la ferritine après une thérapie de remplacement
Les données limitées de l'étude VIT-IV-CL-008 démontrent que les concentrations en ferritine diminuent rapidement pendant les 2 à 4 semaines qui suivent le remplacement puis plus lentement ensuite. Les concentrations moyennes en ferritine n'ont pas chuté à des niveaux nécessitant d'envisager un nouveau traitement pendant les 12 semaines de suivi de l'étude. Par conséquent, les données disponibles n'indiquent pas clairement le moment optimal pour réanalyser la ferritine. Toutefois, l'évaluation des concentrations en ferritine moins de 4 semaines après la thérapie de remplacement semble prématurée. Il est donc recommandé que le médecin procède à une réévaluation de la ferritine en fonction de l'état du patient individuel.
Enfants et adolescents dans le groupe d'âge 1-17 ans
Dans une étude prospective pharmacocinétique/pharmacodynamique de phase 2 (1VIT13036), 35 enfants ont été traités dans des cohortes de doses consécutives avec des doses uniques intraveineuses de carboxymaltose ferrique à 7,5 mg de fer/kg (n=16) et de carboxymaltose ferrique à 15 mg de fer/kg (n=19) (dose maximale de 750 mg de fer). Au 35e jour après l'injection, l'augmentation moyenne (EC) de l'hémoglobine était de 1,9 (1,38) g/dl sous 7,5 mg de fer/kg et de 2,8 (1,15) g/dl sous 15 mg de fer/kg. La ferritine et la saturation de la transferrine ont également augmenté de façon dose-dépendante.
L'efficacité et la sécurité de carboxymaltose ferrique IV ont été comparées à celles d'un traitement ferrique oral dans une étude prospective ouverte de phase 3 menée en parallèle (1VIT17044). 40 enfants souffrant d'anémie ferriprive d'étiologies diverses ont reçu 2 doses de carboxymaltose ferrique à 15 mg de fer/kg à 7 jours d'intervalle (dose unique maximale de 750 mg) et 39 enfants ont reçu du sulfate de fer oral pendant 28 jours. Sept enfants ayant insuffisamment répondu au traitement ferrique oral ont également été traités par 2 doses de carboxymaltose ferrique dans le cadre d'une étude d'extension à un seul bras (1VIT18045).
Dans l'étude principale, une augmentation cliniquement significative de l'hémoglobine a été observée dans les deux bras de traitement. L'augmentation moyenne de l'hémoglobine (LS Mean) était de 2,22 g/dl (IC 95 % 1,69; 2,75) après carboxymaltose ferrique et de 1,92 g/dl (IC 95 % 1,43; 2,41) après le traitement par fer oral, sans différence statistiquement significative entre les groupes de traitement. Le critère d'évaluation primaire de l'étude n'a donc pas été atteint. L'augmentation des critères d'évaluation secondaires de ferritine et de saturation de la transferrine était plus élevée sous carboxymaltose ferrique qu'après un traitement par fer oral. Dans l'étude d'extension, l'augmentation moyenne (EC) de l'hémoglobine était de 0,7 (1,19) g/dl dès la fin de l'étude principale.

Pharmacocinétique

Absorption
Sans objet.
Distribution
Après une dose unique de carboxymaltose ferrique de 100 à 1000 mg de fer chez des patients avec carence en fer, des concentrations sériques maximales de fer comprises entre 37 µg/ml et 333 µg/ml ont été mesurées respectivement après 15 minutes et 1.21 heure. Le volume de distribution du compartiment central correspond au volume plasmatique (3 l environ).
A l'aide d'une tomographie par émission de positron (PET), on a montré que le fer éliminé du sang, provenant de carboxymaltose ferrique marqué radioactivement, était transporté dans la moelle osseuse et dans le système réticulo-endothélial du foie et de la rate.
Métabolisme
Le carboxymaltose ferrique est capté essentiellement par le système réticulo-endothélial du foie, de la moelle osseuse et, dans une moindre mesure, de la rate; il est ensuite scindé en ses composants hydroxyde ferrique et hydrates de carbone, le fer se liant à la ferritine.
En fonction des besoins, le fer est mis à disposition pour l'érythropoïèse via la transferrine. Les produits de dégradation des hydrates de carbone sont le maltotétraose, le maltotriose, le maltose et le glucose.
Élimination
La clairance plasmatique du fer administré est rapide avec une demi-vie terminale de 7 à 12 heures et une durée moyenne de résidence de 11 à 18 heures. L'élimination rénale du fer est négligeable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents dans le groupe d'âge 1-17 ans
La pharmacocinétique du carboxymaltose ferrique intraveineux a été étudiée chez des patients pédiatriques de plus d'un an souffrant d'anémie ferriprive dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de phase 2 1VIT13036 avec des doses uniques et complétée par des analyses pharmacocinétiques de population incluant des échantillons pharmacocinétiques éparses supplémentaires provenant de l'étude clinique de phase 3 1VIT17044. Les propriétés pharmacocinétiques sous la dose de 15 mg de fer/kg (dose unique maximale de 750 mg) étaient similaires à celles des patients adultes souffrant de carence en fer et traités avec la dose recommandée pour les adultes. Le fer sérique a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses uniques de 7,5 mg de fer/kg et de 15 mg de fer/kg. Après une dose unique de carboxymaltose ferrique de 15 mg de fer/kg de poids corporel (maximum 750 mg), des valeurs moyennes maximales de fer sérique total de 310 µg/ml ont été mesurées après 1,12 heure. La demi-vie terminale était de 9,8 heures et le volume de distribution, estimé à partir de l'analyse pharmacocinétique de population, était de 0,42 à 3,14 litres.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Données précliniques

Les données précliniques comprenant les études classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées et de génotoxicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.
Toxicité
La dose unique non létale la plus haute administrée par voie i.v. à des rongeurs a été de 1000 mg de fer/kg de poids corporel.
Carcinogénicité
Aucune étude de longue durée chez des animaux n'a été réalisée pour évaluer la carcinogénicité du médicament.
Toxicité pour la reproduction
Dans une étude de fertilité chez le rat, aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été constaté.
Dans des études de toxicité sur la reproduction chez le lapin (sans carence martiale), carboxymaltose ferrique, administré à des doses toxiques pour la mère, a été associé à une incidence accrue d'anomalies minimes du squelette chez le fœtus. Ces effets ont été considérés comme passagers, puisque aucune constatation n'a été faite au cours du développement pré- et postnatal.
Des études précliniques indiquent que le fer libéré de carboxymaltose ferrique traverse la barrière placentaire et qu'il est excrété en quantité limitée, contrôlée, dans le lait maternel.
Autres données
Il n'existe aucun indice de propriétés allergisantes ou immunotoxiques. Lors d'un test in vivo contrôlé, aucune réaction croisée n'a été constatée entre carboxymaltose ferrique et des anticorps anti-dextran. L'administration intraveineuse de carboxymaltose ferrique n'a pas occasionné d'intolérances ou d'irritations locales.

Remarques particulières

Incompatibilités
Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit être mélangé qu'à une solution de chlorure de sodium isotonique stérile à 0.9% m/V. On ne dispose d'aucune étude de compatibilité avec des récipients à base de matériaux autres que le polyéthylène ou le verre.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune connue.
Stabilité
Conservation après ouverture des flacons:
Pour des raisons microbiologiques, les flacons ouverts doivent être utilisés immédiatement. Il a été montré que le flacons ouverts est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à température ambiante.
Conservation après dilution avec de la solution de chlorure de sodium stérile à 0.9%:
Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion doit être administrée aussi rapidement que possible une fois la préparation terminée (après dilution). Il a été montré que la solution diluée de Carboxymaltose Ferrique Sandoz est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à température ambiante.
Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
Les flacons doivent être examinés avant leur utilisation pour détecter la présence de particules visibles et de signes de détérioration. Seules des solutions homogènes et exemptes de particules visibles peuvent être administrées. Les flacons sont à usage unique.
Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux directives nationales.
Carboxymaltose Ferrique Sandoz ne doit être mélangé qu'à une solution de chlorure de sodium stérile à 0.9 % (m/V). Ne pas utiliser d'autres diluants et médicaments par voie intraveineuse en raison du risque de formation de sédiments et/ou d'interaction. Pour des instructions de dilution, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Numéro d’autorisation

68458 (Swissmedic).

Présentation

Carboxymaltose Ferrique Sandoz: 1 flacon 100 mg/2 ml (B).
Carboxymaltose Ferrique Sandoz: 1 flacon 500 mg/10 ml (B).
Carboxymaltose Ferrique Sandoz: 1 flacon 1000 mg/20 ml (B).
Carboxymaltose Ferrique Sandoz: 5 flacons 100 mg/2 ml (B).
Carboxymaltose Ferrique Sandoz: 5 flacons 500 mg/10 ml (B).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Avril 2022