Propriétés/Effets

Code ATC
B06AC06
Classe pharmacothérapeutique: Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour l’angiœdème héréditaire.
Mécanisme d’action
Le bérotralstat est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), libérant ainsi de la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire. Chez les patients atteints d’AOH en raison d’une déficience ou d’un dysfonctionnement du C1-INH, la régulation normale de l’activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de l’activité de la kallikréine plasmatique et de la libération de bradykinine, causant des crises d’AOH consistant en un gonflement (angiœdème).
Électrophysiologie cardiaque
À la Cmax du bérotralstat à l’état d’équilibre à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, l’intervalle QT moyen corrigé a augmenté de 3,4 ms (borne supérieure de l’IC à 90 % de 6,8 ms), ce qui est inférieur au seuil d’inquiétude de 10 ms. À une dose suprathérapeutique de 450 mg une fois par jour, les expositions à l’état d’équilibre étaient 4 fois supérieures à celles de la dose recommandée de 150 mg et l’intervalle QT corrigé a augmenté de 21,9 ms en moyenne.
Pharmacodynamique
Voir la rubrique «Mécanisme d’action».
Efficacité clinique
L’efficacité du bérotralstat a été étudiée dans le cadre de l’étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles NCT 03485911.
Étude NCT 03485911
Cette étude portait sur 120 patients (114 adultes et 6 enfants âgés de 12 ans et plus) atteints d’AOH de type I ou II ayant présenté au moins deux crises confirmées par l’investigateur dans les 8 premières semaines de la période de préinclusion et ayant pris au moins une dose du traitement de l’étude. Neuf des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes parallèles de traitement, stratifiés sur le nombre de crises de référence selon un rapport de 1/1/1 (bérotralstat 110 mg, bérotralstat 150 mg ou placebo, par voie orale une fois par jour, avec de la nourriture) pour une durée de traitement de 24 semaines.
Au total, 81 patients ont reçu au moins une dose de bérotralstat sur la durée de traitement de 24 semaines. Globalement, 66 % des patients étaient de sexe féminin et 93 % des patients étaient caucasiens, avec un âge moyen de 41,6 ans. Chez 74 % des patients, des antécédents de crise d’angiœdème laryngé étaient rapportés et 75 % ont signalé une utilisation antérieure de traitement prophylactique à long terme. Le nombre médian de crises au cours de la période prospective de préinclusion (nombre de crises de référence) était de 2,9 par mois. Parmi les patients inclus, 70 % présentaient un nombre de crises de référence supérieur ou égal à 2 crises par mois.
Les patients ont interrompu les autres médicaments prophylactiques contre l’AOH avant d’intégrer l’étude; ils étaient cependant tous autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les crises d’AOH.
Chez les patients traités par bérotralstat, 51,4 % des crises ont été traitées par C1-INH (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). L’utilisation concomitante de C1-INH et de bérotralstat n’a pas entraîné d’effet indésirable identifiable.
Orladeyo 150 mg a produit une baisse statistiquement et cliniquement significative du nombre de crises d’AOH par rapport au placebo pendant 24 semaines chez la population en intention de traiter (ITT) sur laquelle se basait le critère d’évaluation principal, comme le montre le tableau 2. Le pourcentage de réduction des crises d’AOH était supérieur avec Orladeyo 150 mg par rapport au placebo, quel que soit le nombre de crises au cours de la période de préinclusion.
Tableau 2: Réduction du nombre de crises d’AOH chez la population en ITT sous bérotralstat 150 mg

a L’un des patients dans l’analyse de la population en ITT a été randomisé dans le groupe placebo mais n’a pas été traité.
La réduction du nombre de crises s’est maintenue pendant 24 semaines.
Parmi les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat, 58 % ont présenté une réduction supérieure ou égale à 50 % du nombre de crises d’AOH par rapport à la valeur de référence, contre 25 % des patients sous placebo.
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité d’Orladeyo ont été évaluées chez 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans dans le cadre des deux études. Le profil de sécurité et le nombre de crises durant l’étude étaient semblables à ceux observés chez les adultes.
La sécurité et l’efficacité du bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
L’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orladeyo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’angiœdème héréditaire pour la prévention de crises chez les patients atteints d’angiœdème héréditaire a été différée (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» pour les informations concernant l’usage pédiatrique).