Propriétés/Effets

Code ATC
C01EB24
Classe pharmacothérapeutique: médicaments en cardiologie, autres préparations cardiaques
Mécanisme d'action
Le mavacamten est un inhibiteur sélectif, allostérique et réversible de la myosine cardiaque. Le mavacamten module le nombre de têtes de myosines qui peuvent entrer dans un état générateur d'énergie, réduisant ainsi la probabilité de formation de ponts croisés systoliques et diastoliques résiduels générateurs de force (ou les normalisant dans la CMH). Le mavacamten fait également passer la population globale de myosines dans un état super détendu, économe en énergie, mais dans lequel elles restent mobilisables. La formation excessive de ponts croisés et le dérèglement de l'état super détendu de la myosine sont des caractéristiques mécanistes de la CMH, qui peuvent entraîner une hypercontractilité, une relaxation altérée, une consommation d'énergie excessive et une contrainte sur la paroi myocardique. Chez les patients atteints d'une CMH, l'inhibition de la myosine cardiaque par le mavacamten normalise la contractilité, réduit l'obstruction CCVG dynamique et améliore les pressions de remplissage cardiaque et les biomarqueurs du stress cardiaque, ce qui améliore ainsi les symptômes et la capacité physique.
Pharmacodynamique
FEVG
Une réduction de la fraction d'éjection pourrait être à prévoir lors du traitement par le mavacamten. Dans l'essai clinique EXPLORER-HCM, la FEVG au repos moyenne initiale (SD) était de 74 % (6) dans les deux bras de traitement. Conformément au mode d'action du mavacamten, la variation absolue moyenne (SD) de la FEVG par rapport aux valeurs initiales était de -4 % (8) dans le bras mavacamten et de 0 % (7) dans le bras placebo sur la période de traitement de 30 semaines. À la semaine 38, après une interruption de huit semaines du médicament à l'étude, la FEVG moyenne était similaire aux valeurs initiales pour les deux bras de traitement.
Obstruction de la CCVG
Dans l'étude EXPLORER-HCM, les patients ont obtenu des réductions du gradient CCVG moyen au repos et provoqué (Valsalva) à la semaine 4, qui se sont maintenues tout au long de la durée de l'étude de 30 semaines. À la semaine 30, les variations moyennes (SD) des gradients CCVG au repos et sous manœuvre de Valsalva par rapport à l'inclusion étaient de -39 mmHg (IC à 95 %: -44,0; 33,2) et -49 mmHg (IC à 95 %: 55,4, 43,0), respectivement, pour le bras mavacamten et -6 mmHg (IC à 95 %: -10,5, -0,5) et -12 mmHg (IC à 95 %: -17,6, -6,6), respectivement, pour le bras placebo. À la semaine 38, après 8 semaines de sevrage du mavacamten, la FEVG moyenne et les gradients CCVG étaient similaires aux valeurs initiales pour les deux bras de traitement.
Autres paramètres cardiaques
Dans l'étude EXPLORER-HCM à la semaine 30, la réduction du NT proBNP par rapport aux valeurs initiales était supérieure de 80 % après le traitement par mavacamten par rapport au placebo. D'autres paramètres tels que l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) et l'indice de volume auriculaire gauche (IVAG) ont montré des réductions supplémentaires par rapport au placebo.
Électrophysiologie cardiaque
Dans la CMH, l'intervalle QT peut être prolongé intrinsèquement par la maladie sous-jacente, en association avec la stimulation ventriculaire, ou en association avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT, couramment utilisés dans la population atteinte de CMH. Dans l'étude EXPLORER-HCM, le bras mavacamten n'a pas montré de signes d'allongement de l'intervalle QTc ni d'augmentation des événements cliniques indiquant une arythmie ventriculaire (par ex. cas de mort subite, syncopes ou convulsions) par rapport au placebo (voir « Données précliniques »). L'expérience de l'administration concomitante du mavacamten avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT ou chez des patients qui présentent des variants des canaux potassiques entraînant un long intervalle QT est limitée.
Au contraire des données observées chez les patients atteints de CMH, mais conformément aux résultats non cliniques obtenus sur des cœurs sains, une analyse exposition/réponse basée sur des études cliniques menée chez des sujets sains a révélé que l'exposition prolongée au mavacamten à des niveaux supérieurs aux concentrations thérapeutiques et entraînant une dépression marquée de la fonction systolique était associée à un allongement de l'intervalle QTc (< 20 ms). Aucune modification aiguë de l'intervalle QTc n'a été observée à des expositions comparables (ou supérieures) après des doses uniques. Chez des sujets sains, on s'attendrait à ce que, pour une concentration médiane de < 1 152 ng/ml, le ΔΔQTcF moyen reste < 10 ms. Avec une concentration médiane < 593 ng/ml, on s'attendrait à ce que la limite supérieure de l'IC à 90 % du ΔΔQTcF moyen de < 10 ms ne soit pas dépassée.
Efficacité clinique
L'efficacité du mavacamten a été évaluée dans une étude de phase III (EXPLORER-HCM) en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, multicentrique et internationale, portant sur 251 patients adultes atteints d'une CMHo de classe NYHA II et III et présentant une FEVG ≥55 %, ainsi qu'un gradient CCVG maximal ≥50 mmHg au repos ou avec provocation. La majorité des patients ont reçu le traitement de fond de la CMH. Cela représentait au total 96 % dans le bras mavacamten (bêta-bloquants 76 %, inhibiteurs des canaux calciques 20 %) et 87 % dans le bras placebo (bêta-bloquants 74 %, inhibiteurs des canaux calciques 13 %).
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose quotidienne initiale de mavacamten de 5 mg (123 patients) ou un placebo correspondant (128 patients) pendant 30 semaines. La dose était ajustée régulièrement afin d'optimiser la réponse des patients (diminution du gradient CCVG par manœuvre de Valsalva) et de maintenir la FEVG ≥50 %. Elle était également guidée par les concentrations plasmatiques du mavacamten.
Dans la plage de doses allant de 2,5 mg à 15 mg, au total, 81 % (100/123) des patients ont reçu une dose de 5 mg ou de 10 mg à la fin de la période de traitement, 49 % (60/123) recevant la dose de 5 mg. Pendant l'étude, 3 des patients sous mavacamten ont enregistré une FEVG < 50 % avant la visite à la semaine 30 et ont interrompu temporairement leur traitement; 2 patients ont redémarré le traitement à la même dose et un patient a vu sa dose réduite de 10 mg à 5 mg.
L'attribution des traitements était stratifiée par classe NYHA (II ou III) initiale, traitement en cours par des bêta-bloquants (oui ou non) et type d'ergomètre (tapis roulant ou bicyclette ergométrique) utilisé pour l'évaluation de la consommation maximale d'oxygène (VO2 peak). Les patients sous traitement de fond par des bêta-bloquants et des inhibiteurs des canaux calciques ou disopyramide ou ranolazine étaient exclus. Les patients atteints d'un trouble infiltrant ou d'une maladie de surcharge provoquant une hypertrophie cardiaque qui ressemblerait à la CMHo, comme la maladie de Fabry, l'amylose ou le syndrome de Noonan avec hypertrophie du VG, étaient également exclus.
Critère d'évaluation principal
Le critère d'évaluation principal comprenait la variation de la capacité physique à la semaine 30, mesurée par la VO2 peak, et les symptômes, mesurés par la classification fonctionnelle de la NYHA. La variation était définie comme une amélioration de la VO2 peak de ≥1,5 mL/kg/min et une amélioration de la classe NYHA d'au moins 1 OU une amélioration de la VO2 peak de ≥3,0 mL/kg/min sans aggravation de la classe NYHA.
La proportion de patients ayant atteint le critère d'évaluation principal à la semaine 30 était plus élevée dans le bras mavacamten que dans le bras placebo (36,6 % versus 17,2 %, p = 0,0005, voir Tableau 2).
Tableau 2 : Analyse du critère d'évaluation principal composé

Une série de caractéristiques démographiques, de caractéristiques pathologiques initiales et de médicaments concomitants pris à l'inclusion ont été examinés pour leur retentissement sur les résultats. Les résultats de l'analyse principale étaient systématiquement en faveur du mavacamten pour tous les sous-groupes analysés.
Critères d'évaluation secondaires
Les effets du traitement par mavacamten sur l'obstruction de la CCVG, la capacité fonctionnelle et l'état de santé entre le début de l'étude et la semaine 30 ont également été évalués par la variation du gradient de pointe de la CCVG après l'effort, par la variation de la VO2 peak entre le début de l'étude et la semaine 30, par la proportion de patients présentant une amélioration de la classe de la NYHA, et par la variation du score sommaire clinique (SSC) entre le début de l'étude et la semaine 30 du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 23 (KCCQ-23) et du score de la dimension Essoufflement du Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ). À la semaine 30, les patients recevant du mavacamten ont présenté une amélioration significativement plus importante pour tous les critères d'évaluation secondaires comparativement aux patients sous placebo.
Mortalité cardiovasculaire
L'effet du mavacamten sur la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.
Patients âgés
Les études cliniques sur le mavacamten comprenaient 95 patients âgés de 65 ans et plus. 95/263 patients (36,1 %) traités par mavacamten étaient âgés de 65 ans et plus et 17/263 (6,5 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (de 18 à < 65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).